| 研究課題/領域番号 |
21K12106
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| 研究機関 | 東京工業大学 |
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研究代表者 |
杉田 昌岳 東京工業大学, 情報理工学院, 研究員 (30737523)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 分子間相互作用 / フラグメントベースドッキング / 創薬 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では溶媒和の効果を正確に取り入れた上でリガンド分子の結合部位や結合親和性を予測可能なドッキング法を開発する事を目的している。そのために、1)蛋白質周囲におけるリガンド分子の複数のフラグメントの分布に基づく結合親和性の予測法および、2)蛋白質分子のゆらぎを考慮したアンサンブルドッキング法の開発を試みている。2022年度では蛋白質周囲におけるリガンド分子の複数のフラグメントの分布に基づいて結合親和性の予測が機能するかの確認を行った。具体的な計算内容は以下の3点であった。A)ドッキングソフトウェアAutoDock vinaを用いて、結合部位周囲に複数の結合様式の候補を多数発生させた。B)リガンドをフラグメントに分割し、3D-RISM理論に基づいてフラグメントの分布を予測した。C)結晶構造およびA)のプロセスで予測された結合ポーズにおける各リガンドフラグメントに対応する部位の幾何学中心におけるB)のプロセスで予測された分布の値の積に基づいて、各結合ポーズの結合親和性を予測し、結晶構造に対応するポーズが何位にランクするかを確認した。上記計算をMDM2およびその阻害剤(PDBID, 4JV7)に対して実行した。本計算はTSUBAME3.0を用いて行った。その結果、結晶構造と同様の結合ポーズは10位以内にランクインするものの、いくつかの結合ポーズは結晶構造よりも高い親和性をもつと予測された。現在はこれらの作業を自動化するための作業を行っている。また、2)蛋白質分子のゆらぎを考慮したアンサンブルドッキング法に関しては、前年に引き続き正しい結合部位および偽陽性のサイトを識別するためのフィルタとなる条件の探索を行った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
本研究では溶媒和の効果を正確に取り入れた上でリガンド分子の結合部位や結合親和性を予測可能なドッキング法を開発する事を目的している。そのために、1)蛋白質周囲におけるリガンド分子の複数のフラグメントの分布に基づく結合親和性の予測法および、2)蛋白質分子のゆらぎを考慮したアンサンブルドッキング法の開発を試みている。2021年度は2)のテーマに関して、2022年度は1）のテーマに関して研究開発を行った。2022年度は具体的には、蛋白質周囲の複数のフラグメントの分布を３D-RISM理論に基づいて計算し、それらの積から得られる結合スコアを用いて結晶構造における結合様式を認識できるかを確認した。その結果、結晶構造における結合様式が安定な結合様式のうちの一部と認識される事がわかり、フラグメントのスコアを組み合わせてリガンド分子の結合親和性を予測することは有効であることが示された。しかし、リアルなシチュエーションで使用する場合にはリガンドの相対位置をどのように決定するかが定まらなかった。本課題はフラグメントベースドッキングにおいて最も困難な問題であり、現時点では明確な解決策は知られていない問題である。2)のテーマに関しては正しい結合部位および偽陽性のサイトを識別するためのフィルタとなる条件の選定が完了しなかった。この問題は並進エントロピーの値を予測することで解決できないか検討を進めているが、３D-RISM理論の近似のよる本手法の限界を示している可能性もある。
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| 今後の研究の推進方策 |
2021年度は、1)蛋白質周囲におけるリガンド分子の複数のフラグメントの分布に基づく結合親和性の予測法および、2)蛋白質分子のゆらぎを考慮したアンサンブルドッキング法の研究開発のうち、２）のテーマに関する研究開発を行った。2022年度は１）のテーマに関する研究開発を行った。2023年度は1)、2)のテーマの不完全な部分の解消を行いつつ、それらを組み合わせた予測法の開発を試みる。1)のテーマに関しては、リガンド分子のフラグメントへの分割、分割したフラグメントの3D-RISM計算、得られた分布からの結合スコアの計算の自動化を行い、多数のターゲットに対して実行する。リガンドの相対位置の決定は、もともとの完全なリガンドの相対位置の分布に基づいて決定する事を試みる。2)のテーマに関してはリガンド分子が長く結合部位に留まることのできる条件をリガンド分子の分布から予測することを試みる。具体的には平均的な相互作用エネルギーの強さや、分布のピーク値の周囲の分布に対する相対値等からの判断を試みる。1)、2)それぞれのテーマでまとまったデータが得られた際には国際誌への論文投稿を行う。さらに、2)の計算結果から得られた平均的な分布に基づいて1)のプロセスで開発されたプロトコルに基づいてリガンド分子の結合親和性を予測することで、1)および2)を組み合わせた手法として完成させることを試みる。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
コロナ禍および家族の病気のケア等により学会への出張が困難であったため旅費を使用することがなかったことが原因の一つである。また、ストレージサーバの購入は見積合わせを行う必要があり事前の値段が不明であったため、多めの金額を交付申請する必要があったこともその原因である。次年度使用学はTSUBAMEスーパーコンピュータのポイントの購入及び旅費として消費予定である。
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