| 研究課題/領域番号 |
21K12115
|
|---|
| 研究機関 | 近畿大学 |
|---|
研究代表者 |
宮下 尚之 近畿大学, 生物理工学部, 准教授 (20452162)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| キーワード | β切断酵素 / α切断酵素 / 分子動力学シミュレーション / APP / REMD / アルツハイマー病 |
|---|
| 研究実績の概要 |
アミロイド仮説によるとアルツハイマー病の初期過程では、膜タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質（APP）、β切断酵素、α切断酵素、γ切断酵素が重要な役割を果たすことがわかっている。初期過程の分子機構ではAPPがβ切断酵素によってβ部位が切断され、APP C99が生成される。その後、γ切断酵素によってγ部位が切断され、それによりアミロイドβ（Aβ）ペプチドが生成される。この際、通常はβ切断酵素による切断ではなく、α切断酵素による切断が起きるが、このα切断酵素による切断とβ切断酵素による切断が、疾患進行の分かれ道になる。本研究ではこのβ切断酵素、α切断酵素とAPPとの動的相互作用の観点から研究を進めている。
我々はこれまでの研究から生体分子の相互作用には特異的な動的相互作用があることに気づいた。例えば、膜タンパク質間の相互作用に良いてコレステロールなどの脂質分子が関わっていたりする。これまでの研究では膜貫通部位のみの動力学を考慮していたが、本研究ではできるだけ全長に近いタンパク質の構造をモデルし、そのモデル構造を用いて、ベータ切断酵素とAPP、α切断酵素とAPPの相互作用について研究する。このようなアルツハイマー病の起点現象を通して膜タンパク質間相互作用の知見を深めることに繋げようとしている。
令和３年度は１）β切断酵素の全長構造のモデリング、２）その全原子モデル分子動力学シミュレーションを実施した。
令和4年度は、１）α切断酵素の全長構造のモデリング、２）その全原子モデル分子動力学シミュレーションを実施した。これらの結果から、細胞外領域にある切断酵素の切断部位の運動には制限があり、それがAPPとの相互作用に影響を及ぼしていそうであることが明らかになってきた。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
元々はβ切断酵素とAPPの特異的な動的相互作用機構を明らかにすることを目的としていた。令和3年度に全長β切断酵素のモデリングが終了した。令和4年年度は１）α切断酵素の全長構造のモデリング、２）その全原子モデル分子動力学シミュレーションを実施した。これは、当初時間的に可能であれば実施する予定の研究であり、当初の計画以上に研究は進展している。
また、これらの結果から、細胞外領域にある切断酵素の切断部位の運動には制限があり、それがAPPとの相互作用に影響を及ぼしていそうであることが明らかになってきた。令和4年度はα切断酵素のモデリング研究を非常に順調に進めることができた。
|
| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度はAPPと切断酵素の相互作用に関する研究を実施する。必要な配列を持つAPPの部分構造をモデルし、APPとβ切断酵素との動的相互作用機構について調べ、複合体構造の切断直前に至るまでの特性について調べる予定である。また、可能であればAPPとα切断酵素との動的相互作用機構について調べ、アルツハイマー病の起点となる機構における、特異的な動的相互作用について明らかにする。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
令和4年度は、研究を進めるにあたって、初年度に購入する予定であった機器が値上げにより購入できなくなったことから、その分の戦力として、研究アルバイトを増やす事により人的リソースを増やし、人海戦術で研究を推進させた。順調に研究は推進されたが、人件費に関しては予定以上の費用がかかった。一方で、その他はほぼ予定通り実施された。次年度使用額が生じた理由は海外での研究発表を抑えたためである。
使用計画として、令和5年度では、研究が進んだため海外での研究発表を実施するだけでなく、令和4年度に研究アルバイトを増やした手法が研究推進に役立ったため、令和5年度は研究アルバイトを予定よりも増やし、研究を完結させる予定である。
|
