2022 年度研究成果報告書

オリゴヌクレオチドの連続液相フロー合成

研究課題

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研究課題/領域番号	21K14621
研究種目	若手研究
配分区分	基金
審査区分	小区分33020:有機合成化学関連
研究機関	東京大学
研究代表者	齋藤由樹東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 特任助教 (70835298)
研究期間 (年度)	2021-04-01 – 2023-03-31
キーワード	核酸医薬 / 触媒的亜リン酸化 / オリゴヌクレオチド
研究成果の概要	本研究課題は近年次世代医薬として注目を集める核酸医薬であるオリゴヌクレオチドの触媒的合成を目的とするものである。亜リン酸のP=O結合の活性化を志向し、種々Lewis酸の検討を行ったところZn(II)種が高活性を有することが明らかとなり、ヌクレオシドの触媒的亜リン酸化が高収率で進行することを見出した。一方で、逐次的反応による２つのヌクレオシドの亜リン酸化は選択性の制御が課題となった。触媒の再検討を行ったところZr(IV), Hf(IV)を触媒として用いることでヌクレオチドの最小構成単位の触媒的合成が実現した。
自由記述の分野	有機合成化学
研究成果の学術的意義や社会的意義	本研究成果は、近年核酸医薬であるオリゴヌクレオチドの環境調和型触媒的合成の第一歩となるものである。従来本化合物群は化学両論量以上の活性化剤を用いた固相合成により合成されてきたが、多量の廃棄物の生成や合成のスケープアップに課題があった。本研究成果により、廃棄物を最小限に抑え、かつ、大量合成可能な環境調和型の合成の実現が期待される。また、これまで、P=O結合の触媒的活性化の例はほとんど存在しなかったが、本研究成果により、適切に設計されたLewis酸を用いることで、触媒的反応が可能であることが示された。今後、さらなる触媒探索により更なる触媒性能の向上や高難易度反応の実現が期待される。