研究課題
近年のゲノム情報の読み取り技術の革新的な進歩により、今まで見逃されてきたり全長100 アミノ酸以下の短いペプチドをコードしうる多数の Open reading frame (ORF) の存在が報告されている。本研究では、新規に発見された中枢神経系限局的に発現する短鎖ペプチドであるA-kinase anchor protein inhibitor 1 (Akain1) 遺伝子に着目する。Akain1 は培養細胞系において、プロテインキナーゼA (PKA) の細胞内局在を打ち消すことから、内在性唯一の“負の PKA シグナル制御因子”と考えられるがその生理的意義は不明であった。脳機能におけるAkain1の役割を探索すべく、独自に作製したAkain1 欠損マウスを用いて複数の行動試験を組み合わせた網羅的行動テストバッテリーを実施したところ、いくつかの行動表現型に異常が見られ、またそれらの表現型に性差があることが明らかになった。加えて、免疫組織染色の結果、Akain1 が大脳皮質の介在神経細胞や小脳のプルキンエ細胞に特異的に発現し、またAkain1 の欠損によりプルキンエ細胞内の PKA 局在が障害されることが明らかになった。更に、アデノ随伴ウィルスを用いてAkain1 欠損マウスのプルキンエ細胞に特異的 Akain1 発現を誘導し、欠損マウスで認められた行動表現型がレスキュー実験を実施した。その結果、一部の表現型について、プルキンエ細胞でのAkain1 の発現で行動表現型がレスキューされることを見出している。以上により、Akain1の負の PKA シグナル制御が細胞種特異的な機能を介してマウスの行動表現型を制御していることが示唆された。
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Neuropsychopharmacology
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