研究課題/領域番号 |
21K15059
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研究機関 | 分子科学研究所 |
研究代表者 |
谷本 勝一 分子科学研究所, 理論・計算分子科学研究領域, 特任研究員 (30883566)
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研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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キーワード | タンパク質凝集 / 神経変性疾患 / アミロイド / ポリグルタミンタンパク質 / 凝集阻害 / 分子動力学シミュレーション / 拡張アンサンブル法 |
研究実績の概要 |
本研究では、神経変性疾患の一つであるポリグルタミン病を引き起こすポリグルタミンタンパク質の凝集をアルギニンが阻害するメカニズム、及びアミノ酸の中でアルギニンだけがポリグルタミンタンパク質の凝集阻害効果をもつ要因を、理論的に解明することを目的としている。実験研究により、アルギニンはポリグルタミンタンパク質のモノマーが分子内βシート構造を形成するのを抑制し、かつポリグルタミンタンパク質が凝集してオリゴマーを形成するのを阻害することが示されている。そこで本年度は、ポリグルタミンタンパク質のモノマーの分子内βシート形成を、アルギニンが阻害するメカニズムの解明に向けたシミュレーション研究に取り組んだ。系として、1.ポリグルタミンタンパク質のモノマーのみを含む水溶液系、2.ポリグルタミンタンパク質のモノマーの周囲にアルギニンを40分子配置した水溶液系(アルギニン100mMに相当)、3.ポリグルタミンタンパク質のモノマーの周囲にリジンを40分子配置した水溶液系(リジン100mMに相当)の三種類作成し、分子動力学シミュレーションを実行した。シミュレーション手法として拡張アンサンブル法の一つであるレプリカ置換法を適用した。 550nsのレプリカ置換分子動力学シミュレーションを行った結果、各系でポリグルタミンタンパク質のモノマーが分子内βシート構造を形成することが観察された。今後これらの系に対してDSSP判定によりモノマーの二次構造を解析し、βシート構造の形成確率を計算する予定である。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究で対象とした三種類の系のシミュレーションが順調に進んでいる。そのため、進捗状況を「おおむね順調に進展している」と判断した。
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今後の研究の推進方策 |
今後シミュレーションの結果を解析し、アルギニンがポリグルタミンタンパク質のモノマーの分子内βシート構造形成を阻害するメカニズムを原子レベルで明らかにする。また、リガンド100mMの水溶液系に加えて、200mM、500mMのリガンド水溶液系に対しても同様のシミュレーションを行っており、それらの結果も解析する。さらに、アルギニンがポリグルタミンタンパク質のオリゴマー形成を阻害するメカニズムを明らかにするために、オリゴマーの最も簡単なモデルとしてポリグルタミンタンパク質のダイマーを対象とし、ダイマーのみを含む水溶液系、ダイマーとアルギニンを含む水溶液系及びダイマーとリジンを含む水溶液系に対しても同様のシミュレーションを実行する。
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次年度使用額が生じた理由 |
本年度は当初、計算機の購入を計画していたが、昨今の世界的な半導体不足の影響により、本年度中に所望の性能・仕様の計算機を購入することが困難となったため、翌年度分として請求した助成金と合わせて次年度に計算機を購入することを計画している。
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