がん免疫の活性化を誘導する新規PROTACの創製

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K15251
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 鍛代 悠一 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (90756165)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: DAMPs / PROTAC / がん免疫 / PD-1

研究実績の概要

2021年度においては下記の３点についてin vitroにおける良好な結果が得られた。
(1) ポマリドマイドとトポテカンを結合させたPROTACの作製
(2) ポマリドマイド-トポテカン PROTACによるRPLXの分解誘導の検証
(3) ポマリドマイド-トポテカン PROTACによるがん細胞からのDAMPs産生の評価
これを踏まえて2022年度では作成したポマリドマイド-トポテカン PROTACがin vivoにおいてがん免疫の活性化を誘導し、抗PD-1抗体による抗腫瘍効果を増強するかをB16-F10メラノーマ担がんマウスモデルを用いて検証した。その結果、ポマリドマイド-トポテカン PROTAC の投与により、抗PD-1抗体に抵抗性であるB16-F10腫瘍が抗PD-1抗体に感受性になることが明らかとなった。さらにポマリドマイド-トポテカン PROTACを投与したマウスでは腫瘍中の制御性T細胞の割合が低下し、がん微小環境が変化していることも確認した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

ヒトCRBN発現B16-F10細胞の作成が予想よりも時間がかかってしまったことでin vivo実験の開始が遅れたこと、またin vivo実験に使用するSTING欠損マウスの繁殖が予定よりも遅れていることが大きな理由である。

今後の研究の推進方策

2023年度においてはマウス乳がん細胞であるE0771細胞の担がんマウスを用いて、ポマリドマイド-トポテカン PROTACが他のがん種においても抗PD-1抗体による抗腫瘍効果を増強するかを検証する。さらにSTING欠損マウスで同様の実験を行い、ポマリドマイド-トポテカン PROTACの効果がSTING経路に依存的であるかを検証する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] A peptide derived from adaptor protein STAP-2 inhibits tumor progression by downregulating epidermal growth factor receptor signaling (2023)
  • 著者名/発表者名: Maemoto Taiga、Kitai Yuichi、Takahashi Runa、Shoji Haruka、Yamada Shunsuke、Takei Shiho、Ito Daiki、Muromoto Ryuta、Kashiwakura Jun-ichi、Handa Haruka、Hashimoto Ari、Hashimoto Shigeru、Ose Toyoyuki、Oritani Kenji、Matsuda Tadashi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 299 ページ: 102724～102724
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102724
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of RPL15 60S Ribosomal Protein as a Novel Topotecan Target Protein That Correlates with DAMP Secretion and Antitumor Immune Activation (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada Shunsuke、Kitai Yuichi、Tadokoro Takashi、Takahashi Runa、Shoji Haruka、Maemoto Taiga、Ishiura Marie、Muromoto Ryuta、Kashiwakura Jun-ichi、Ishii Ken J.、Maenaka Katsumi、Kawai Taro、Matsuda Tadashi
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 209 ページ: 171～179
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2100963
  • 査読あり