2023 年度研究成果報告書

がん免疫の活性化を誘導する新規PROTACの創製

研究課題

研究課題/領域番号	21K15251
研究種目	若手研究
配分区分	基金
審査区分	小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
研究機関	北海道大学
研究代表者	鍛代悠一北海道大学, 薬学研究院, 助教 (90756165)
研究期間 (年度)	2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード	自然免疫 / DAMP / PROTAC
研究成果の概要	これまでの我々の研究結果からtopotecanおよびSN-38はRPL15に結合することが判明しているため、E3ユビキチンリガーゼに結合する低分子であるPomalidomideとSN-38をリンカーにより結合させることでRPL15をユビキチン化依存的に分解するSN38-PROTACを作成した。SN38-PROTACはSN-38よりも100倍以上細胞毒性が低いが、がん細胞からのDAMP放出を介して樹状細胞のcGAS-STINGシグナルを活性化する機能をSN-38と同様に保持している。また担がんマウスモデルにおいてSN38-PROTACは抗PD-1抗体の抗腫瘍効果を増強させることを明らかにした。
自由記述の分野	免疫学
研究成果の学術的意義や社会的意義	本研究はRPL15に対する特異的な阻害剤であるSN38-PROTACを初めて開発したことと、SN38-PROTACが抗PD-1抗体などの免疫チェックポイント阻害剤の治療効果を改善できる可能性があることを示したという2点において、学術的および社会的な意義があると考えられる。