| 研究課題/領域番号 |
21K15258
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| 研究機関 | 千葉科学大学 |
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研究代表者 |
坂本 明彦 千葉科学大学, 薬学部, 助教 (10737290)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | ヒストン修飾 / ヒストン脱メチル化酵素 / ポリアミン / 翻訳 / 遺伝子発現 |
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| 研究実績の概要 |
がんや生活習慣病などの疾病との関連において、エピジェネティックな遺伝子発現制御に重要な役割を果たすヒストン修飾の異常が報告されている。研究代表者は、ヒストンアセチル化に着目し、細胞増殖促進因子ポリアミンがヒストンアセチル化酵素を翻訳レベルで制御することを明らかにし、ポリアミンをヒストン修飾酵素の制御因子として提唱した。そこで本研究では、ヒストン修飾において重要なヒストンメチル化におけるポリアミンの効果を検討した。
昨年度までの研究により、細胞内のポリアミン減少によりヒストンメチル化の増加、ヒストン脱メチル化酵素JARID1C、JMJD2A及びUTXの発現の有意な減少を見出した。また、これらヒストン脱メチル化酵素は、ポリアミンにより翻訳レベルで発現制御することが示唆された。
ポリアミンによるヒストン脱メチル化酵素翻訳制御機構を解明するため、各mRNAの一部をEGFP遺伝子に繋げたプラスミドを作製した。また、部位特異的変異導入法により変異させたプラスミドを作製し、EGFPの発現量から各mRNAにおけるポリアミン作用部位を同定した。JMJD2A mRNAにおいて、ポリアミン作用部位を詳細に解析したところ、翻訳抑制構造であるG-quadruplex（グアニン四重鎖）を形成する可能性を見出した。そこで、G-quadruplex構造を欠損させた変異体を作製しポリアミンの効果を解析したところ、ポリアミンがG-quadruplex構造付近に作用し、mRNAの構造を変化させ、JMJD2Aの翻訳促進させることが明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ポリアミンによるJMJD2Aの翻訳制御機構を明らかにできたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
JARID1CおよびUTX mRNAにおいて、同定したポリアミン作用部位の範囲が広いため、断片化した変異体を作製し、ポリアミン作用部位をさらに絞る。その後、RNAの2次構造から特徴的な構造を予測し、変異体を作製することで詳細に解析する。
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