研究課題
ヒストン修飾異常は、ヒストン修飾酵素の発現や活性の異常に起因し、がんや生活習慣病などの疾病との関連が報告されている。しかし、ヒストン修飾酵素を制御する明確な因子は見つかっておらず、根本的な解明には至っていない。研究代表者は、ヒストンアセチル化に着目し、細胞増殖促進因子ポリアミンがヒストンアセチル化酵素を翻訳レベルで制御することを明らかにし、ポリアミンをヒストン修飾酵素の制御因子として提唱した。本研究では、ヒストンメチル化におけるポリアミンの効果を検討した。ポリアミン減少細胞を調製し、ポリアミンによるヒストンメチル化レベルを比較した結果、ポリアミンがヒストンメチル化を減少させること、ヒストン脱メチル化酵素JMJD2A、JARID1C及びUTXの発現が翻訳レベルで有意に増加することを見出した。ポリアミンによるヒストン脱メチル化酵素翻訳制御機構を解明するため、各mRNAの一部をEGFP遺伝子に繋げたプラスミドを作製した。また、部位特異的変異導入法により変異させたプラスミドを作製し、EGFPの発現量から各mRNAにおけるポリアミン作用部位を同定した。さらに詳細に解析したところ、JMJD2A mRNAにおいてポリアミンがG-quadruplex構造の形成を阻害することで、JMJD2Aを発現促進することが明らかとなった。JARID1C mRNAでは5'-UTRに2つのヘアピン構造が認められ、1つのヘアピン構造にポリアミンが作用し、構造変化を引き起こすことで、JARID1Cの発現を促進することが明らかとなった。一方、UTX mRNAの5'-UTRは長くポリアミン作用部位に翻訳を負に制御する特徴が認められなかったため、詳細な解析を継続している。これらの結果から、ポリアミンがヒストン脱メチル化酵素を翻訳レベルで発現促進することで、ヒストンメチル化を制御することが示唆された。
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