研究課題
がん細胞の分裂過程を標的とする抗がん剤は、臨床応用されており現在も新薬開発が進められている。がん細胞の分裂は破綻したリン酸化シグナリングが担うと考えられているが、その分子機序の全貌は明らかになっていない。申請者は、これまでに分かっていなかった新たなリン酸化シグナリングが、がん細胞の分裂に必要なことを明らかにした。そして、質量分析によるリン酸化プロテオミクスの結果、細胞分裂期において多くの機能未知なリン酸化分子が検出されたことから、更なるリン酸化シグナルの重要性が示唆されている。そこで本研究では、リン酸化による分裂制御機構およびリン酸化による機能調節機構を明らかにするとともに、既知のリン酸化シグナルへの介入による新たな併用療法の開発を目指した。これまでにEphシグナルが細胞分裂に必要なことを見出していることから、Ephシグナルへの介入と分裂標的薬との併用効果を検討した。いくつかの分裂標的薬の中でも、臨床試験が現在行われているPLK1に対する阻害剤(BI2536, BI6727)とEphシグナル阻害剤(NVP-BHG712)の併用が、2Dおよび3D培養において、相乗的にがん細胞増殖を低下することを見出した。これらの薬剤併用は、中心体の成熟・分離を阻害することで分裂期チェックポイントを活性化し分裂期停止をもたらすことで、殺細胞効果を誘導することが分かった。特に、薬剤併用によるMAPK経路の低下が、PLK1阻害と協調的に中心体成熟を低下させることが示唆された。このように、リン酸化シグナルの阻害はがん細胞分裂を標的することが明らかとなり、今後新たな併用療法の開発に繋がることが期待される。
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