| 研究課題/領域番号 |
21K15276
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| 研究機関 | 京都薬科大学 |
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研究代表者 |
安田 浩之 京都薬科大学, 薬学部, 助教 (40780284)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 細胞外トラップ / 消化管炎症 / PADI2 / PADI4 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、炎症性腸疾患（IBD）をはじめとする消化管炎症において、細胞外トラップであるNETsやMETsの病態への関与とその誘導機構をPADI2とPADI4に着目して明らかにするために、阻害剤などの薬理学的ツールや遺伝子改変マウスを用いて実験を進めている。TNBS誘起マウス大腸炎モデルにおいて、細胞外トラップ阻害剤であるDNaseⅠをマウスに投与したところ、大腸炎が抑制した。このとき、炎症性サイトカインの発現や細胞外トラップの誘導も抑制された。また、昨年度作製したPADI4KOマウスを用いて、TNBS誘起大腸炎モデルでの病態の評価を行ったところ、WTマウスに比べてPADI4KOマウスは大腸炎の病態を改善した。このとき、大腸における細胞外トラップの誘導は抑制された。さらに、腹腔内から好中球を回収し、in vitro実験系で細胞外トラップの誘導の評価を行ったところ、PADI4KOマウスより単離した好中球ではカルシウムイオノフォアであるA23187やPMAによる細胞外トラップは誘導されなかった。これらの結果から、細胞外トラップはPADI4を介し、TNBS誘起大腸炎の誘導に関与することが示唆された。しかし、DSS誘起大腸炎モデルにおいては、昨年度のPADI2KOマウスを用いた検討結果と同様、病態が悪化する結果となった。特に、下痢・下血スコアが悪化していた。大腸炎の誘導機序によって細胞外トラップは病態の悪化にも保護にも関与する可能性があることが明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
現在までにPADI2KOマウスとPADI4KOマウスを用いて、DSS誘起大腸炎モデルとTNBS誘起大腸炎モデルでの評価を行うことができた。各大腸炎モデルでのPADI2およびPADI4KOマウスにおけるWTマウスとの比較検討を行い、DSS誘起大腸炎モデルにおいては病態が悪化し、TNBS誘起大腸炎モデルにおいては病態を改善する結果が得られた。TNBS誘起大腸炎モデルにおける評価は研究発表を行ったが、DSS誘起大腸炎モデルでの評価は現在その詳細について検討中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
好中球においては、PADI4を介する細胞外トラップ誘導について明らかになっているため、PADI4KOマウスにおける各大腸炎モデルの病態変化は細胞外トラップが関与している可能性が高いが、PADI2については不明な点が多い。したがって、マクロファージなどから誘導される炎症性サイトカインの発現に、PADI2の関与を視野に入れて検討する。また、現在検討中であるDSS誘起大腸炎モデルについて、急性モデルと慢性モデルで分けて評価する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究成果に関する費用が予算額より下回ったため、次年度使用額が生じた。その費用は次年度の研究成果に関わる費用に充てる予定である。
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