研究課題
野生型マウス（WT）にリポ多糖（LPS）を腹腔内に投与することで敗血症モデルを作製した。LPSを投与すると腹腔洗浄液中のプロスタグランジン（PG）F2αの産生量が増加した。PGF2αの受容体阻害剤を投与せずにLPSを投与したマウスでは、PGF2αの受容体阻害剤を投与してLPSを投与したマウスに比べ体温の著しい低下が観察された。さらに、PGF2αの受容体阻害剤を投与せずにLPSを投与したマウスでは、肺、肝臓、腎臓において、炎症性メディエーターおよび好中球遊走因子の遺伝子発現レベルが顕著に増加しており、さらに組織への炎症性細胞の浸潤促進および組織障害が観察された。以上の結果から、PGF2αの受容体を阻害すると敗血症の悪化が抑制されることが明らかとなった。敗血症の抑制因子として抗炎症性メディエーターであるインターロイキン10（IL-10）の産生量が増加することが報告されている。本モデルにおいてもIL-10の産生量を測定したところ、PGF2αの受容体阻害剤を投与してLPSを投与したマウスでは、PGF2αの受容体阻害剤を投与せずにLPSを投与したマウスに比較し、IL-10の産生量が顕著に増加していた。IL-10の産生細胞を明らかにするために、腹腔マクロファージ及び好中球を単離した。LPSを投与するとマクロファージ、好中球ともにIL-10の遺伝子発現レベルは顕著に増加したが、PGF2αの受容体阻害剤を投与しLPSで刺激すると、好中球ではIL-10の遺伝子発現レベルが増加したが、マクロファージでは変化は見られなかった。以上の結果から、好中球がIL-10の産生を促進させていることが明らかとなった。次年度以降に、詳細な機序を解明する。
3: やや遅れている
PGF2αの受容体欠損マウスの繁殖トラブルにより、受容体欠損マウスを用いた検討が行えていない。
PGF2α受容体欠損マウスが安定して利用できるようになるまで、当初3年目に予定していた、早期診断法の開発から先に進める。
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