| 研究実績の概要 |
本研究は、チアミン（ビタミンB1）トランスポーターとして知られるSLC19A3について、新たに見出されたピリドキシン（ビタミンB6）輸送機能の動物種差（ヒトSLC19A3は輸送機能を有し、マウスSlc19a3は輸送機能を持たない）に着目し、基質依存的な輸送機能の分子機構の解明を目指すと共に、SLC19A3の遺伝子変異に起因する疾患とピリドキシンとの関連性を探るものである。
トランスポーターの基質認識において重要な役割を果たす膜貫通領域（TMD）に焦点を当て、ヒトSLC19A3とマウスSlc19a3の部分アミノ酸配列を組み合わせたキメラ体を作製し、HEK293細胞に一過性に発現させてピリドキシン輸送機能を評価した。その結果、ヒトSLC19A3の3,4,6番目のTMDが、ピリドキシン輸送機能に関わることが明らかとなった。この結果は、3,4,6番目のTMD内のヒトSLC19A3特異的アミノ酸残基が、ピリドキシン輸送機能に関与し、そのアミノ酸残基の差異が動物種差の要因となっていることを示唆するものである。
SLC19A3の遺伝子変異は重度の脳神経変性疾患であるBTBGD（biotin-thiamine-responsive basal ganglia disease）やLeigh脳症の原因となることが報告されている。そこで、報告されているSLC19A3の遺伝子変異体を作製し、HEK293細胞に一過性に発現系させてピリドキシン輸送機能を評価した。その結果、13種の変異体において野生型に比べてピリドキシンの輸送活性の低下がみられた。この結果は、BTBGDやLeigh脳症の病態にピリドキシンが関与している可能性を示唆するものである。
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