|
甲状腺より産生される、甲状腺ホルモン(TH)は周産期の神経発達に必要不可欠なホルモンの一つである。THは標的臓器細胞に取り込まれ、標的遺伝子のTH応答領域に結合する受容体に結合し、標的遺伝子の発現を転写レベルで制御する。TH非結合時には、抑制型転写共役因子 (NCoR)からなる複合体により転写が抑制され、TH結合時には活性型共役因子により転写が活性化される。しかし、THによる神経系への作用機序、特に転写共役因子による制御機構は未だ不明である。そこで本計画では転写機抑制型共役因子の中枢神経系ノックアウトマウスモデルを作製し、その生理学的意義を明らかにすることが目的である。
そこで、神経細胞特異的な転写抑制型共役因子遺伝子(NCoR1/SMRT)ノックアウトマウスモデルを作製し、これらのマウスが情動や社会行動性の自閉症スペクトラム障害に類似した異常を来すことを見出した。この結果はヒト症例における報告と類似したものであり、発達障害の原因の一つが抑制型転写共役因子にあることを支持するものである。さらに、小脳プルキンエ細胞特異的なSMRTを作成したところ、同様に自閉症スペクトラム障害に類似した行動異常を呈することが分かった。さらに、神経生理学的な解析を行ったところ、小脳プルキンエ細胞がSMRTの欠失により、自発発火頻度と電流注入時における膜の興奮性が有意に増加するという電気生理学的変化を来していることがわかった。さらに、形態学的にはプルキンエ細胞の樹状突起におけるスパイン の有意な増加を認めた。一方で、プルキンエ細胞の樹状突起分岐には変化は見られなかった。これらの結果より、SMRT欠失がプルキンエ細胞の過活動を引き起こし、小脳機能に異常をもたらしていることが示唆された。
|
