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2021 年度 実施状況報告書

潰瘍性大腸炎によるうつ発症メカニズムの解明:脳腸AMPKの関与と新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 21K15351
研究機関国際医療福祉大学

研究代表者

高橋 浩平  国際医療福祉大学, 薬学部, 助教 (90846411)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワードAMPK / うつ病 / 潰瘍性大腸炎 / p62 / LC3Ⅱ/Ⅰ / Autophagy
研究実績の概要

昨今、潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患患者において高確率でうつ病を含む精神疾患の罹患が認められることが報告されているが、その発症メカニズムに関しては未だ不明な点が多い。申請者はこれまでの研究によって潰瘍性大腸炎モデル動物を用いて腸由来の炎症が脳内炎症を惹起し海馬歯状回での神経新生が低下することで、うつ様行動を発現することを見出した。また、この研究の過程で、直腸並びに海馬において炎症を制御するAMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)の活性化が低下していることを発見した。故に、脳腸におけるAMPKの低下が、潰瘍性大腸炎によるうつ病発症に寄与している可能性がある。
AMPKシグナルは、Autophagyや神経新生、炎症といった多様な生理機能に関与している。本年度は潰瘍性大腸炎モデル動物における脳腸でのAMPKの病態生理的役割を解明することを目的としてうつ病や腸内炎症との関連性が報告されているAutophagyに焦点を当てて分子薬理学的検討を行った。その結果、潰瘍性大腸炎モデルマウスの脳腸AMPK活性の低下に伴い、Autophagy関連タンパク質であるLC3Ⅱ/Ⅰ比が低下し、p62の発現レベルが上昇していることからAutophagy機能が低下していることを見出した。
故に、潰瘍性大腸炎モデルマウスでの脳腸AMPK活性の低下により、Autophagy機能が低下することによって潰瘍性大腸炎様所見やうつ様行動が起きている可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画通りに進行している。

今後の研究の推進方策

本年度の研究成果から脳腸AMPK活性の低下がAutophagyの機能低下を引き起こす可能性が示唆されたため、次年度はAMPK活性化剤であるレスベラトロールを経口投与した際の潰瘍性大腸炎様所見並びにうつ様行動への効果を検討していく予定である。また、早々にDSS処置マウスでの潰瘍性大腸炎様所見並びにうつ様行動に対するレスベラトロールの有効性が認められる用量を見出した場合は次年度に予定しているAutophagy機能に焦点をあてた生化学並びに免疫組織化学的手法を用いたレスベラトロールの作用機序解明に関する検討を行う。

次年度使用額が生じた理由

コロナ禍の影響により、申請消耗品が納品されなかったため残額が発生した。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Antidepressant effects of Enterococcus faecalis 2001 through the regulation of prefrontal cortical myelination via the enhancement of CREB/BDNF and NF-κB p65/LIF/STAT3 pathways in olfactory bulbectomized mice2022

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Kohei、Kurokawa Kazuhiro、Hong Lihua、Miyagawa Kazuya、Mochida-Saito Atsumi、Iwasa Masahiro、Iwasa Hiroyuki、Nakagawasai Osamu、Tadano Takeshi、Takeda Hiroshi、Tsuji Minoru
    • 雑誌名

      Journal of Psychiatric Research

      巻: 148 ページ: 137~148

    • DOI

      10.1016/j.jpsychires.2022.01.047

    • 査読あり
  • [雑誌論文] ERK5 inhibitor BIX02189 attenuates methamphetamine-induced hyperactivity by modulating microglial activation in the striatum2022

    • 著者名/発表者名
      Nakagawasai Osamu、Takahashi Kohei、Miura Yuki、Nemoto Wataru、Obara Yutaro、Tan-No Koichi
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 148 ページ: 326~330

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2022.01.009

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Brexpiprazole prevents colitis-induced depressive-like behavior by regulating myelination through the activation of ERK1/2-CREB-BDNF-TrkB pathway in the prefrontal cortex2022

    • 著者名/発表者名
      Kohei Takahashi, Lihua Hong, Kazuhiro Kurokawa, Kazuya Miyagawa, Atsumi Mochida-Saito, Hiroshi Takeda, Minoru Tsuji
    • 学会等名
      第95回薬理学会年会
  • [学会発表] Enterococcus faecalis 2001 prevents colitis and depressive-like behavior in dextran sulfate sodium-treated mice via the brain-gut axis.2021

    • 著者名/発表者名
      Kohei Takahashi
    • 学会等名
      The 42nd Annual Meeting and Expo of KSFP
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 潰瘍性大腸炎モデルマウスでのうつ様行動発現における脳内ミエリン及びセロトニン神経系の役割2021

    • 著者名/発表者名
      洪 麗花, 髙橋 浩平, 黒川 和宏, 宮川 和也, 持田(齋藤) 淳美, 君島 秀尚, 武田 弘志, 辻 稔
    • 学会等名
      生体機能と創薬シンポジウム2021
  • [学会発表] 瘍性大腸炎誘発性うつ様行動における前頭前皮質セロトニン神経変性並びにミエリン形成障害の関与2021

    • 著者名/発表者名
      髙橋 浩平, 洪 麗花, 黒川 和宏, 宮川 和也, 持田(齋藤) 淳美, 武田 弘志, 辻 稔
    • 学会等名
      第37回日本ストレス学会学術総会

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公開日: 2022-12-28  

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