潰瘍性大腸炎によるうつ発症メカニズムの解明：脳腸ＡＭＰＫの関与と新規治療法の開発

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K15351
• 研究機関: 国際医療福祉大学
• 研究代表者: 高橋 浩平 国際医療福祉大学, 薬学部, 助教 (90846411)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: AMPK / うつ病 / 潰瘍性大腸炎

研究実績の概要

前年度の研究から、潰瘍性大腸炎モデルマウスでの脳腸AMPK活性の低下により、Autophagy機能が低下することによって潰瘍性大腸炎様所見やうつ様行動が起きている可能性が示唆された。そこで、今年度はAMPK活性化剤であるレスベラトロールを潰瘍性大腸炎モデルであるDSS処置マウスに経口投与した際の有効性に関して検討した。
その結果、レスベラトロールを経口投与した際に潰瘍性大腸炎様所見並びにうつ様行動の発現を有意に抑制する結果が得られた。
故に、潰瘍性大腸炎様所見並びにうつ様行動の発現には脳腸AMPK活性の変化が関与していることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画通りに進んでいる。

今後の研究の推進方策

本年度の研究成果からAMPK活性化剤であるレスベラトロールの投与により潰瘍性大腸炎様所見並びにうつ様行動の発現を抑制することが示唆された。
故に、次年度は有効性が認められた投与スケジュール後に海馬並びに直腸のサンプルを採取し、Autophagy機能に焦点をあてた生化学並びに免疫組織化学的手法を用いたレスベラトロールの作用機序解明に関する検討を行う。その際には、レスベラトロール投与による海馬での神経保護並びに神経新生的な観点からの検討も行う予定である。

次年度使用額が生じた理由

コロナ禍の影響によりオンラインで参加した学会があり、その分の旅費に割り当てていた研究費を使用しなかったため次年度に繰り越すことになった。

研究成果

• [雑誌論文] Brexpiprazole prevents colitis-induced depressive-like behavior through myelination in the prefrontal cortex (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kohei、Hong Lihua、Kurokawa Kazuhiro、Miyagawa Kazuya、Mochida-Saito Atsumi、Takeda Hiroshi、Tsuji Minoru
  • 雑誌名: Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 巻: 121 ページ: 110666～110666
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2022.110666
  • 査読あり
• [雑誌論文] Donepezil prevents olfactory dysfunction and α-synuclein aggregation in the olfactory bulb by enhancing autophagy in zinc sulfate-treated mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kohei、Tsuji Minoru、Nakagawasai Osamu、Katsuyama Soh、Hong Lihua、Miyagawa Kazuya、Kurokawa Kazuhiro、Mochida-Saito Atsumi、Takeda Hiroshi、Tadano Takeshi
  • 雑誌名: Behavioural Brain Research 巻: 438 ページ: 114175～114175
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2022.114175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alterations in prefrontal cortical neuregulin-1 levels in post-pubertal rats with neonatal ventral hippocampal lesions (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Kenya、Nakagawasai Osamu、Kanno Syu-ichi、Mitazaki Satoru、Onogi Hiroshi、Takahashi Kohei、Watanabe Kei-ichiro、Tan-No Koichi、Ishikawa Masaaki、Srivastava Lalit K.、Quirion Remi、Tadano Takeshi
  • 雑誌名: Frontiers in Behavioral Neuroscience 巻: 16 ページ: 1008623～1008623
  • DOI: 10.3389/fnbeh.2022.1008623
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Correlation between the reduction in hippocampal SirT2 expression and depressive-like behaviors and neurological abnormalities in olfactory bulbectomized mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kohei、Kurokawa Kazuhiro、Hong Lihua、Miyagawa Kazuya、Mochida-Saito Atsumi、Takeda Hiroshi、Tsuji Minoru
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 182 ページ: 76～80
  • DOI: 10.1016/j.neures.2022.06.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracerebroventricular Administration of Dermorphin-Dynorphin Analogs Producing Antidepressant-Like Effects through Activation of μ<sub>1</sub>- and κ-Opioid Receptors in Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakagawasai Osamu、Ambo Akihiro、Takahashi Kohei、Onogi Hiroshi、Nishimura Yuki、Okubo Myu、Nemoto Wataru、Tan-No Koichi
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 45 ページ: 1203～1207
  • DOI: 10.1248/bpb.b22-00164
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antidepressant Effect of Intracerebroventricularly Administered Deltorphin Analogs in the Mouse Tail Suspension Test (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakagawasai Osamu、Takahashi Kohei、Ambo Akihiro、Onuma Kentaro、Takahashi Naruya、Nemoto Wataru、Tan-No Koichi
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 45 ページ: 538～541
  • DOI: 10.1248/bpb.b21-01078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antidepressant effects of Enterococcus faecalis 2001 through the regulation of prefrontal cortical myelination via the enhancement of CREB/BDNF and NF-κB p65/LIF/STAT3 pathways in olfactory bulbectomized mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kohei、Kurokawa Kazuhiro、Hong Lihua、Miyagawa Kazuya、Mochida-Saito Atsumi、Iwasa Masahiro、Iwasa Hiroyuki、Nakagawasai Osamu、Tadano Takeshi、Takeda Hiroshi、Tsuji Minoru
  • 雑誌名: Journal of Psychiatric Research 巻: 148 ページ: 137～148
  • DOI: 10.1016/j.jpsychires.2022.01.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] ERK5 inhibitor BIX02189 attenuates methamphetamine-induced hyperactivity by modulating microglial activation in the striatum (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakagawasai Osamu、Takahashi Kohei、Miura Yuki、Nemoto Wataru、Obara Yutaro、Tan-No Koichi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 148 ページ: 326～330
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2022.01.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 嗅覚障害モデル動物で認められるうつ様行動の発現には海馬ミクログリアの活性化が関与する (2023)
  • 著者名/発表者名: 髙橋 浩平, 辻 稔, 中川西 修, 勝山 壮, 黒川 和宏, 宮川 和也, 持田(齋藤) 淳美, 武田 弘志, 只野 武
  • 学会等名: 第143回日本薬学会年会
• [学会発表] ミエリンーオリゴデンドロサイトに着目したうつ病の病態並びに新規治療法に関する検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 髙橋浩平, 黒川和宏, 宮川和也, 持田(齋藤)淳美, 武田弘志, 辻 稔
  • 学会等名: 次世代薬理学セミナー2023
  • 招待講演
• [学会発表] Resveratrol prevents dextran sulfate sodium-induced colitis-like symptoms and depressive-like behavior by activation of AMP-activated protein kinase pathways in the brain-gut (2022)
  • 著者名/発表者名: Kohei Takahashi, Kazuhiro Kurokawa, Lihua Hong, Kazuya Miyagawa, Atsumi Mochida-Saito, Hiroshi Takeda, Minoru Tsuji
  • 学会等名: 第96回薬理学会年会
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎に併発する不安神経症のモデル動物の作製 (2022)
  • 著者名/発表者名: 髙橋浩平, 黒川和宏, 宮川和也, 持田(齋藤)淳美, 武田弘志, 辻稔
  • 学会等名: 第38回日本ストレス学会学術総会