潰瘍性大腸炎によるうつ発症メカニズムの解明：脳腸ＡＭＰＫの関与と新規治療法の開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K15351
• 研究機関: 国際医療福祉大学
• 研究代表者: 高橋 浩平 国際医療福祉大学, 薬学部, 助教 (90846411)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: AMPK / オートファジー / ミクログリア分極 / iNOS / 神経新生 / resveratrol / Iba1 / 脳腸相関

研究実績の概要

2022年度の研究において、AMPK活性化剤であるresveratrolが潰瘍性大腸炎様所見並びにうつ様行動に対して予防効果を示すことを見出した。申請者は、海馬AMPKの活性化が神経新生を促し、抗うつ作用を発現することを報告している（Neuropharmacology. 2019, 150:121-133）。従って、resveratrolの潰瘍性大腸炎様所見並びにうつ様行動に対して予防効果のメカニズムに関してAMPKシグナル経路並びに海馬歯状回での神経新生に焦点をあてて検討を行った。
海馬及び直腸におけるp-AMPK 並びにLC3Ⅱ/LC3Ⅰの発現レベルが有意に減少し、p-p70S6K並びにp62が有意に増加していたことから、脳腸オートファジー機能の低下が示唆された。また、DSS処置マウスの海馬においてIba1陽性細胞数や細胞傷害性ミクログリア（M1型）のマーカーであるiNOS、炎症性サイトカインであるIL-1β、IL-6、TNF-α、アポトーシスのマーカーであるcleaved caspase-3の発現レベルの有意な増加が認められ、一方で海馬歯状回における新生神経細胞数が低下していたことから、ミクログリアが細胞傷害型に分極することによって炎症性サイトカインの生成が促進し、その結果アポトーシスが誘導されることによって神経新生が低下している可能性も示唆された。さらに、これらの変化はresveratrolの投与によって改善した。
以上より、潰瘍性大腸炎並びにうつ様行動の両方に脳腸内AMPKシグナル経路が密接に関与しており、うつ病を併発した潰瘍性大腸炎患者に対する新たな治療法を考究する上での共通標的になり得ると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Polarization to M1-type microglia in the hippocampus is involved in depression-like behavior in a mouse model of olfactory dysfunction (2024)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kohei、Tsuji Minoru、Nakagawasai Osamu、Katsuyama Soh、Miyagawa Kazuya、Kurokawa Kazuhiro、Mochida-Saito Atsumi、Takeda Hiroshi、Tadano Takeshi
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 175 ページ: 105723～105723
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2024.105723
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repeated antibiotic drug treatment negatively affects memory function and glutamatergic nervous system of the hippocampus in mice (2024)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kohei、Kurokawa Kazuhiro、Miyagawa Kazuya、Mochida-Saito Atsumi、Takeda Hiroshi、Tsuji Minoru
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 825 ページ: 137711～137711
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2024.137711
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hippocampal and gut AMPK activation attenuates enterocolitis-like symptoms and co-occurring depressive-like behavior in ulcerative colitis model mice: Involvement of brain-gut autophagy (2024)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kohei、Kurokawa Kazuhiro、Hong Lihua、Miyagawa Kazuya、Mochida-Saito Atsumi、Takeda Hiroshi、Tsuji Minoru
  • 雑誌名: Experimental Neurology 巻: 373 ページ: 114671～114671
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2023.114671
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Globin Digests on Physical Fatigue in Mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakagawasai Osamu、Yamada Kotaro、Takahashi Kohei、Oshima Yuko、Hayasaka Sena、Shoji Kazuaki、Nemoto Wataru、Tan-No Koichi
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 46 ページ: 1027～1030
  • DOI: 10.1248/bpb.b23-00193
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of angiotensin-converting enzyme 2 produces an antidepressant-like effect via MAS receptors in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakagawasai Osamu、Takahashi Kohei、Koyama Taisei、Yamagata Ryota、Nemoto Wataru、Tan-No Koichi
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 16 ページ: 52-52
  • DOI: 10.1186/s13041-023-01040-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peptides obtained by enzymatic decomposition of mackerel induce recovery from physical fatigue by enhancing the SIRT1-mediated antioxidant effect in the soleus muscle of mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakagawasai Osamu、Takahashi Kohei、Sakuma Wakana、Nemoto Wataru、Kobayashi Ruka、Hoshi Tomohiro、Matsumoto Satoshi、Tadano Takeshi、Tan-No Koichi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 152 ページ: 61～67
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2023.03.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎に併発するうつ症状の病態解明：前頭前皮質におけるミエリン形成並びにセロトニン神経伝達の関与 (2024)
  • 著者名/発表者名: 髙橋 浩平, 洪 麗花, 黒川 和宏, 宮川 和也, 持田(齋藤) 淳美, 武田 弘志, 辻 稔
  • 学会等名: 第25回活性アミンに関するワ－クショップ
• [学会発表] 乳酸菌EF-2001サプリメント (マウスケアベルムア) の基礎から臨床まで (2024)
  • 著者名/発表者名: 髙橋 浩平, 三邉 正樹
  • 学会等名: 第43回日本歯科薬物療法学会・第36回日本口腔診断学会・第33回日本口腔内科学会・第32回日本口腔感染症学会
  • 招待講演
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎に併発する不安神経症モデル動物 の 妥当性 に関する 検討 (2024)
  • 著者名/発表者名: 髙橋浩平, 黒川和宏, 宮川和也, 持田(齋藤)淳美, 武田弘志, 辻 稔
  • 学会等名: 第 39回日本ストレス学会・学術総会