ヒト膵管上皮細胞におけるKRAS遺伝子変異による代謝変化が惹起する癌化機構の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K15368
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 鈴木 辰典 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40882890)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 膵がん

研究実績の概要

膵癌の多段階発癌過程では初期のKRAS遺伝子変異がほぼ必発であるが、その変異が起きた後、どのような生物学的変化が生じて、どのように他の遺伝子の変異が蓄積されて癌化するのか、その後の明確な分子機構は分かっていない。本研究ではこれまでに、KRAS遺伝子変異がグルタミン・アスパラギン酸などの特定の細胞内のアミノ酸を枯渇させることを報告してきた。いっぽう近年の報告では、高血糖などの代謝異常が遺伝子変異を誘発すると言われている。すなわち、代謝異常も遺伝子変異の原因となりうる。そこで、本申請では、KRAS変異が導入された膵管上皮細胞で惹起されるグルタミン・アスパラギン酸の枯渇がプリン・ピリミジンプールのインバランスを惹起し、その他のドライバー遺伝子の変異を続発的に誘発するのではないか、すなわち「遺伝子変異が惹起する代謝リプログラミングによる細胞癌化機構」というコンセプトを検証することをとしている。本年度は、前年度までの結果をもとに、不死したヒト正常膵管上皮細胞にCRISPR/Cas9によるゲノム編集技術を用いてKRAS遺伝子に変異を導入し、遺伝子発現変化や代謝変化をはじめとするKRAS変異が惹起する表現型を検討た。その結果、プロリンの枯渇やグルタミンの変化などが同定された。KRAS変異を導入した、ヒトの正常膵管上皮細胞を解析することで膵発癌の初期過程を解明する研究を進めことが一番の特色である。さらに、この結果をふまえて、オートファージ―阻害薬が膵癌の治療に有効であることもデータとして得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm Surveillance Leads to Early Diagnosis and Better Outcomes of Concomitant Cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Oyama Hiroki、Hamada Tsuyoshi、Nakai Yousuke、Tanaka Mariko、Takagi Kaoru、Fukuda Rintaro、Hakuta Ryunosuke、Ishigaki Kazunaga、Kanai Sachiko、Kawaguchi Yoshikuni、Kurihara Kohei、Nishio Hiroto、Noguchi Kensaku、Saito Tomotaka、Sato Tatsuya、Suzuki Tatsunori, et al.
  • 雑誌名: Annals of Surgery 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1097/SLA.0000000000006268
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Satellite double-stranded RNA induces mesenchymal transition in pancreatic cancer by regulating alternative splicing (2024)
  • 著者名/発表者名: Iwata Takuma、Kishikawa Takahiro、Seimiya Takahiro、Notoya Genso、Suzuki Tatsunori、Shibata Chikako、Miyakawa Yu、Odawara Nariaki、Funato Kazuyoshi、Tanaka Eri、Yamagami Mari、Sekiba Kazuma、Otsuka Motoyuki、Koike Kazuhiko、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 300 ページ: 105742～105742
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2024.105742
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Skeletal muscle status and survival among patients with advanced biliary tract cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Takaoka Shinya、Hamada Tsuyoshi、Takahara Naminatsu、Saito Kei、Endo Go、Hakuta Ryunosuke、Ishida Kota、Ishigaki Kazunaga、Kanai Sachiko、Kurihara Kohei、Oyama Hiroki、Saito Tomotaka、Sato Tatsuya、Suzuki Tatsunori、Suzuki Yukari、Tange Shuichi、Tokito Yurie、Tateishi Ryosuke、Nakai Yousuke、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 29 ページ: 297～308
  • DOI: 10.1007/s10147-023-02466-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of serum human satellite RNA and miR-21-5p levels as a biomarker for pancreatic cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Seimiya Takahiro、Suzuki Tatsunori、Iwata Takuma、Kishikawa Takahiro、Sekiba Kazuma、Shibata Chikako、Ishigaki Kazunaga、Fujiwara Hiroaki、Oyama Hiroki、Kanai Sachiko、Sato Tatsuya、Nakai Yousuke、Ishibashi Rei、Moriyama Masaru、Nakagawa Ryo、Ijichi Hideaki、Otsuka Motoyuki、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 ページ: 106021～106021
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106021
  • 査読あり / オープンアクセス