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新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の症状は多岐に渡り、無症状感染者もいれば重篤な急性呼吸器症状を呈する感染者も存在する。しかしながら、なぜ症状に違いが生じるのか、その原因は不明のままである。2020年に無症状患者と重症患者から単離された新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）のゲノム解析が行われ、重症患者ではnsp6タンパク質に変異（T11083G変異）があることが明らかになった。この結果からnsp6の変異がSARS-CoV-2の病原性発現と深く関与していることが示唆されるが、そのメカニズムは明らかにされていない。nsp6は細胞内で合成されるとオートファジーを誘導し、それを自身のゲノムRNA複製に利用する。このことから、nsp6の変異がオートファジーに何かしらの影響を与えた結果、病原性を発現した可能性が考えられる。そこで本申請研究では当研究室で新たに開発されたSARS-CoV-2のリバースジェネティクス法を駆使して、nsp6変異株を作出し、nsp6によるオートファジー誘導機構を解明することでSARS-Cov-2の病原性発現メカニズムの理解を目指す。本年度はまず昨年度リバースジェネテクス法を用いて作製したT11083G変異を有するSARS-CoV-2をTMPRSS2発現Vero/E6細胞に感染させ、増殖能を検討した所、変異ウイルスの増殖性が高いことを明らかにした。またハムスターにT11083G変異を持つSARS-CoV-2を感染させた所、野生型に比べて体重減少が大きいことを見出した。これらの結果から、nsp6の変異が病原性に関与する可能性が示唆された。
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