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ADP-ribosylation factor (Arf)ファミリーは小胞輸送を制御する低分子量Gタンパク質であり、Arf1-Arf6の6つのアイソフォームが存在している。研究代表者は、T細胞におけるArf経路の機能を解明すべく、T細胞特異的Arf1・Arf6二重欠損（Arf-KO）マウスを樹立し、大腸炎や実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）などのTh17が関与する自己免疫疾患の発症がほぼ完全に抑制されることを明らかにした。疾患が抑制される機構を明らかにすべく、詳細な解析を行った結果、Arf1・Arf6の両者を欠損した時にのみ、TCR刺激したナイーブCD4+ T細胞に高頻度にアポトーシスが誘導されること、ならびにその背景にアポトーシス誘導因子Bimの発現亢進やMcl-1の発現低下といったアポトーシス関連因子の発現バランス異常があることを見出している。昨年度は、mRNAレベルではBimやMcl-1の発現に異常がないことを明らかした。そこで本年度は、細胞の生存シグナルであるPI3K-Akt-ｍTOR経路やMAPK経路に焦点を当てて解析を行ったところ、予想に反し、Arf-KO T細胞では、S6のリン酸化やHIFの発現が増加していた。また、Erkのリン酸化はコントロールと有意な差は認められなかった。TSC1欠損によるｍTORC1経路の過剰活性は、CD4+ T細胞においてBimの発現亢進を伴うアポトーシスを誘導することが既に知られているが、ラパマイシン処理によってArf-KO細胞における細胞死が抑制されることから、Arf欠損に伴いmTOR経路が過剰に活性化することがアポトーシスの一因であることが示唆された。がん細胞株では、ArfがPLDの局在制御によりTOR複合体の安定化に働くことが報告されているが、T細胞ではむしろArfがｍTOR経路を負に制御していることを初めて明らかにした。
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