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これまでに我々はメトホルミンによる免疫治療によって腫瘍浸潤CD8 TILs (CD8 TILs)の代謝は上昇し、腫瘍細胞の代謝は低下するという興味深い現象を見出した。また、治療によりCD8 TILs のIFNγ産生が増加していたことに加え、IFNγ中和抗体投与ではこの現象が認められなかったことから、代謝変化を誘導している因子はこのIFNγではないかと考え、検討を行ってきた。事実、in vitro で腫瘍細胞にIFNγを処置すると解糖能ならびにミトコンドリア代謝や関連分子の発現が低下した。その一方でIFNγはCD8 T細胞の代謝は増加させた。さらに腫瘍細胞におけるIFNγによる代謝低下はIFNγR1シグナル欠損腫瘍では認められなかった。また、in vivo におけるメタボライト解析からも同様の知見が得られた。また、IFNγによる腫瘍細胞の代謝制御に関与している重要な分子も特定し、さらに特定した分子のノックダウン腫瘍細胞(KD 細胞）を樹立し、in vitro ならびにin vivo 実験系によってIFNγによる腫瘍細胞の代謝と機能を確認したところ、IFNγによる代謝低下だけでなく、IFNγによって引き起こされる事象(細胞死誘導など)さらに免疫治療効果も消失した。このことから特定した分子はIFNγの機能や抗腫瘍効果を制御する重要な因子であることが分かってきた。本年度はその分子のCD8T細胞における役割について検討を行った。その結果、活性化CD8T細胞では腫瘍細胞とは逆方向性に代謝や機能を制御することが判明した。このCD8T細胞における逆方向性の制御に抗原刺激に関わる分子が寄与している可能性も明らかとなり、本研究を通して腫瘍細胞とCD8T細胞を腫瘍退縮に導く方向へ代謝や機能を制御する共通分子の同定ならびにその制御メカニズムの一端を解明できた。
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