研究課題
膵癌・胆管癌のがん関連線維芽細胞（Cancer associated fibroblast: CAFs）における細胞膜タンパクのCaveolin－１がECM構築に関わるYAP発現を調節していることが報告されている。今回膵癌におけるHyperglycemiaとYAP/TAZを軸とした腫瘍細胞進展のメカニズムを明らかにした。初めにin vitro実験にて腫瘍細胞株においてYAP/TAZタンパク発現低下によってGLUT1タンパク、PI3Kシグナルが抑制されることを確認した。続いてHyperglycemiaは腫瘍増殖のみならずEMT促進に寄与することを解明した。また、抗がん剤とYAP/TAZ阻害剤との併用でsynergy effectをもたらすことが解明された。同時にHyperglycemiaは腫瘍細胞のみならずCAFsを活性化する一方、YAP/TAZ阻害剤を用いることで繊維化を抑制し、膵癌TMEにおいて癌進展抑制に寄与する可能性が示された。In vivo実験においてはhuman cell lineによるsubcutaneousおよびorthotopic surgeryにてin vitro実験を検証した。Hyperglycemia状態の担癌マウスでは腫瘍サイズが有意に増大した。腫瘍内における病理組織学所見ではYAP /TAZ、Vimentinの発現増強及びE -cadherinの発現低下を認めた。一方で、YAP/TAZ阻害剤による腫瘍サイズ抑制を確認した。また、手術検体を用いたIHCによって膵癌細胞におけるYAP/TAZタンパク発現と膵癌術後の生存、再発予後との相関性を検証した。YAP、TAZの高発現群はそれぞれ生存、再発共に予後不良であった。また、YAP/TAZ高発現群は有意にHbA1c高値であった。以上より膵癌においてYAP/TAZメカニズムの解明は癌細胞のみならず腫瘍微小環境においても新たな治療方法獲得に向けたtranslational researchとなることが示された。
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British Journal of Cancer
巻: 128 ページ: 844～856
10.1038/s41416-022-02106-9
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