インフルエンザ脳症の発症機序解明ー感染症に伴う脳病変共通の治療法開発を目指して

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K15638
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 木村 志保子 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任助教(常勤) (70824184)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: インフルエンザ関連脳症 / インフルエンザウイルス / クラスマトデンドローシス / 血管内皮細胞 / 転写

研究実績の概要

【背景と目的】日本人を含む東アジアに多いインフルエンザ脳症(IAE)のうち高度脳浮腫を呈し予後の悪い重症型の病態を解明し治療法を開発するのが本研究の目的である。IAEの原因究明のために最も着目したいウイルス感染後数日間の病態は、IAEが超急性の経過をたどるためアプローチが難しくいまだ不明である。本研究ではウイルス投与により作製したIAEモデル動物を利用して、ウイルス感染後から高度脳浮腫に至るまでのウイルス動態、それに関与する細胞、病態を探る。さらにそれを臨床に還元し、患者autopsy脳や検討を行い、新たな知見と治療法への着想を得た。
【方法と結果】3週齢のC57BL/6マウスに量とルートを調整して、A型インフルエンザウイルスを投与し時系列で観察したところ、ウイルス投与後48時間以降より脳浮腫と神経学的所見を呈した。組織学的には、びまん性脳浮腫、微小血栓・出血、血管透過性亢進、clasmatodendrosis等を認め、ウイルス蛋白を脳血管内皮細胞（EC）やアストロサイトに認めた。これらはIAE脳症患者脳でも同様であった。ヒトECやアストロサイト由来細胞へのインフルエンザウイルス感染は細胞死を誘導し、細胞内にウイルス蛋白を検出したが、インフルエンザウイルスの増殖自体はこれらの細胞ではほとんど見られなかった。EC由来細胞とウイルス感染マウスへの抗インフルエンザ薬による介入試験では、両方に有効であったのはRNA転写と蛋白翻訳に効果がある薬剤のみであった。
【考察】脳ECへのウイルスの直接感染はインフルエンザ関連脳症の発症の引き金となる。インフルエンザ関連脳症の発症において、ウイルスの直接感染とRNA転写や翻訳は必須であるが、ウイルスの増殖は必ずしも必要ではなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Viral entry and translation in brain endothelia provoke influenza-associated encephalopathy (2024)
  • 著者名/発表者名: Kimura-Ohba Shihoko、Kitamura Mieko、Tsukamoto Yusuke、Kogaki Shigetoyo、Sakai Shinsuke、Fushimi Hiroaki、Matsuoka Keiko、Takeuchi Makoto、Itoh Kyoko、Ueda Keiji、Kimura Tomonori
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 巻: 147 ページ: ‐
  • DOI: 10.1007/s00401-024-02723-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blood levels of d-amino acids reflect the clinical course of COVID-19 (2023)
  • 著者名/発表者名: Kimura-Ohba Shihoko、Takabatake Yoshitsugu、Takahashi Atsushi、Tanaka Yoko、Sakai Shinsuke、Isaka Yoshitaka、Kimura Tomonori
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 34 ページ: 101452～101452
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2023.101452
  • 査読あり
• [雑誌論文] d-Alanine as a biomarker and a therapeutic option for severe influenza virus infection and COVID-19 (2023)
  • 著者名/発表者名: Kimura-Ohba Shihoko、Asaka Masamitsu N.、Utsumi Daichi、Takabatake Yoshitsugu、Takahashi Atsushi、Yasutomi Yasuhiro、Isaka Yoshitaka、Kimura Tomonori
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 巻: 1869 ページ: 166584～166584
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166584
  • 査読あり
• [雑誌論文] d-Alanine Affects the Circadian Clock to Regulate Glucose Metabolism in the Kidney (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakai Shinsuke、Tanaka Youichi、Tsukamoto Yusuke、Kimura-Ohba Shihoko、Hesaka Atsushi、Hamase Kenji、Hsieh Chin-Ling、Kawakami Eiryo、Ono Hiraku、Yokote Kotaro、Yoshino Mitsuaki、Okuzaki Daisuke、Matsumura Hiroyo、Fukushima Atsuko、Mita Masashi、Nakane Maiko、Doi Masao、Isaka Yoshitaka、Kimura Tomonori
  • 雑誌名: Kidney360 巻: 5 ページ: 237～251
  • DOI: 10.34067/KID.0000000000000345
  • 査読あり
• [雑誌論文] D-Asparagine is an Ideal Endogenous Molecule for Measuring the Glomerular Filtration Rate (2023)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Ayumu、Kawamura Masataka、Sakai Shinsuke、Kimura-Ohba Shihoko、Tanaka Yoko、Fukae Shota、Tanaka Ryo、Nakazawa Shigeaki、Yamanaka Kazuaki、Horio Masaru、Takahara Shiro、Nonomura Norio、Isaka Yoshitaka、Imamura Ryoichi、Kimura Tomonori
  • 雑誌名: Kidney International Reports 巻: 8 ページ: 1192～1200
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2023.03.009
  • 査読あり
• [学会発表] 脳血管内皮細胞へのウイルスの直接感染はインフルエンザ関連脳症の発症の引き金となる。 (2023)
  • 著者名/発表者名: 木村志保子
  • 学会等名: 第65回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] Direct viral infection, （but not proliferation,） to brain endothelia provokes ‘Influenza-associated encephalopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: 木村志保子
  • 学会等名: 第70回日本ウイルス学会学術集会