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2021 年度 実施状況報告書

老年症候群の受容体連関とミトコンドリア質管理を軸とした機序解明及び治療法開発

研究課題

研究課題/領域番号 21K15649
研究機関鹿児島大学

研究代表者

佐々木 雄一  鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (00887656)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード老化 / ミトコンドリア / アンジオテンシンII / 受容体 / マイトファジー
研究実績の概要

本研究では、生活習慣病に関わる因子がAT1受容体と連関し、下流のミトコンドリア質管理に影響を及ぼし様々な加齢性変化を生じることを明らかにすることを目的としている。そのために、2021年度は以下(1)、(2)の検討を行った。(1)脂質異常に伴う血管老化にミトコンドリアダイナミクスやマイトファジー障害の関与を検討、(2)AT1R阻害は、LOX/AT1R関連に伴うミトコンドリア質管理を改善することで血管老化を抑制することを検討。
動物実験として、C57BL6マウスとApoE KOマウスを用いた。ApoE KOマウスにmdivi-1(Drp1阻害薬)腹腔内投与、カンデサルタン(ARB)の腹腔内投与を行い対照群との比較実験を行った。培養細胞実験として、血管平滑筋細胞(VSMC)を用いてox-LDLを投与した。阻害実験としてmdivi-1、カンデサルタンを用いた。ミトコンドリア機能、マイトファジー、血管老化および細胞老化を評価した。
VSMCへのox-LDL投与では、ミトコンドリアは過度なfission化を呈し、さらにミトコンドア機能は低下し、ROS産生増加および細胞老化を促進したが、mdivi-1投与やARB投与により回復した。Ox-LDL投与下でのAT1R阻害実験では、LAMP2,/TOMM20の免疫染色によりマイトファジーを誘導していた。
動物実験においては、C57BL6マウスと比較し、ApoE KOマウスでは、Drp1を介した過度なfission化を認め、血管老化の進展、ATP産生の低下、ROSの増加を認めた。ApoE KOマウスへのmdivi-1投与では過度なfission化が抑制され、血管老化の進展が抑制された。ARBの投与では、fission化を抑制し、さらにマイトファジーを誘導することでミトコンドリア機能は維持され、血管老化の進展は抑制された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

脂質異常に伴う血管老化に関して、ox-LDLの受容体であるLOX-1がAT1受容体との受容体連関によるミトコンドリアのfission化、ミトコンドリア質管理の低下が血管老化につながることを証明した。また、ARB投与により過度なfission化を抑制すること、ARBがマイトファジーを誘導しミトコンドリア質管理に重要な役割を果たすこと、ARBによる過度なfission化を抑制およびARBによるマイトファジーの誘導によりミトコンドリア機能を維持することで脂質異常に伴う血管老化を抑制することを証明した。

今後の研究の推進方策

今後は、高血糖、高血圧、閉経モデルマウスを使用しRAGE、ERとAT1Rの受容体連関を検討し、またAT1R下流のミトコンドリアダイナミクスおよびマイトファジーの発現についての培養細胞や動物実験での検討を予定している。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2021

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Estrogen Plays a Crucial Role in Rab9-Dependent Mitochondrial Autophagy, Delaying Arterial Senescence2021

    • 著者名/発表者名
      Yuichi Sasaki, Yoshiyuki Ikeda, Yoshihiro Uchikado, Yuichi Akasaki, Junichi Sadoshima, Mitsuru Ohishi
    • 雑誌名

      J Am Heart Assoc

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1161/JAHA.120.019310

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Association of Lectin-Like Oxidized Low-Density Lipoprotein Receptor-1 With Angiotensin II Type 1 Receptor Impacts Mitochondrial Quality Control, Offering Promise for the Treatment of Vascular Senescence2021

    • 著者名/発表者名
      Yoshihiro Uchikado, Yoshiyuki Ikeda, Yuichi Sasaki, Masaaki Iwabayashi, Yuichi Akasaki, Mitsuru Ohishi
    • 雑誌名

      Front Cardiovasc Med

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.3389/fcvm.2021.788655

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Estrogen induces Atg7-independent and Rab9-dependent mitophagy which dose not require mitochondrial fission and protects artery from senescence and atherosclerosis.2021

    • 著者名/発表者名
      Sasaki Y, Ikeda Y, Uchikado Y, Akasaki Y, Ohishi M.
    • 学会等名
      第85回 日本循環器学会学術集会
  • [学会発表] Angiotensin Ⅱ type1 receptor/Raf/MEK axis facilitates vasclular senescence via dual modification of mitochondrial dynamics and mitophagy.2021

    • 著者名/発表者名
      Uchikado Y, Ikeda Y, Sasaki Y, Akasaki Y, Ohishi M.
    • 学会等名
      第85回 日本循環器学会学術集会
  • [学会発表] 過酸化脂質による血管老化の治療はLOXとAT1受容体との受容体連関によるミトコンドリア質管理低下が重要なターゲットとなる.2021

    • 著者名/発表者名
      内門義博, 池田義之, 佐々木雄一, 赤崎 雄一, 大石 充.
    • 学会等名
      第21回 日本抗加齢医学会総会
  • [学会発表] エストロゲンのSirt1/LKB1/Ulk1/Rab9経路を介したマイトファジー誘導による血管老化・動脈硬化抑制作用2021

    • 著者名/発表者名
      佐々木 雄一, 池田義之, 内門義博, 赤崎 雄一, 大石 充.
    • 学会等名
      第69回 日本心臓病学会学術集会
  • [学会発表] 脂質異常に対するAT1R阻害の新たな可能性:ミトコンドリア質管理を介した抗血管老化および抗動脈硬化効果2021

    • 著者名/発表者名
      内門義博, 池田義之, 佐々木 雄一, 赤崎 雄一, 大石 充.
    • 学会等名
      第69回 日本心臓病学会学術集会
  • [学会発表] AT1R阻害はLOX/AT1R受容体連関によるRaf/MEK/ERK系を介したミトコンドリア質管理によりox-LDL誘発の血管老化を改善する2021

    • 著者名/発表者名
      内門義博, 池田義之, 佐々木 雄一, 赤崎 雄一, 大石 充.
    • 学会等名
      第43回 日本高血圧学会総会
  • [学会発表] T1R阻害はLOX/AT1R受容体連関によるRas/Raf/MEK/ERK系を介したミトコンドリア質管理を改善することで抗血管老化を来たす2021

    • 著者名/発表者名
      内門義博, 池田義之, 佐々木 雄一, 赤崎 雄一, 大石 充.
    • 学会等名
      第53回 日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • [学会発表] Receptor association of lectin-like oxidized low-density lipoprotein scavenger receptor-1 with angiotensin II type 1 receptor followed by mitochondrial quality control is an innovative therapeutic concept for targeting vascular senescence induced by oxidized low-density lipoprotein.2021

    • 著者名/発表者名
      Uchikado Y, Ikeda Y, Sasaki Y, Akasaki Y, Ohishi M.
    • 学会等名
      The 19th International Symposium on Atherosclerosis
    • 国際学会

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公開日: 2022-12-28  

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