| 研究実績の概要 |
グリセロリゾリン脂質は多彩な生理活性作用を発揮するがその分子種による生理活性作用の相違については不明な点が多い。リゾリン脂質と肝線維化の関連では リゾホスファチジン酸、スフィンゴシン1-リン酸が肝線維化と関連することが報告されている。リゾリン脂質に分類されるリゾホスファチジルセリン(LysoPS)は 近年その特異的受容体（GPR174、GPR34、P2Y10）が同定され新規リゾリン脂質メディエーターとして注目され始めている。脂肪酸分子種と疾患をつなぐ新しい機序として新規リゾリン脂質分子種が関与していると仮説を立てた。今回我々はLysoPSが疾患、特に肝線維化に関与しているかということを明らかにすることを目指し、以下の成果を得ることができた。培養肝筋線維芽様細胞(CSF-8B)を用いて市販の18:0及び18:1由来のLysoPSを投与したところα-SMAの強発現を認めた。同細胞にLysoPS受容体のagonist投 与にてα-SMAの強発現を認めた。肝線維化におけるTGF-betaの関与について、阻害剤を用いてsmad3およびp38MAPkinase、Rho-associated kinaseの関与を確認し た。 CCl4投与肝硬変モデルマウスの肝組織においてISH法にて LysoPSの受容体を検討したところ、グリソン稍に一致して GPR174,GPR34,P2Y10の発現が増加していることを確認している。さらに慢性B型肝炎から発生した高分化型肝細胞癌のヒト組織では、非癌部のうち癌周囲の線維性被膜の近傍の肝星細胞において最も強い発現を認めていることを確認した。 また、CCl4投与肝硬変モデルマウスおよび肝線維化を伴うヒト血漿において、一部の脂肪酸分子種のLysoPSの有意な上昇を認めることを確認している。
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