研究課題
本研究の目的は、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)の骨格筋におけるClチャネル発現低下に伴うNa電流異常に着目し、モデルマウスに対してメキシチレン塩酸塩を投与することで運動解析や生存解析を行い、治療標的としての妥当性を検証し、同時に、患者から得られる生体試料と臨床情報を統合して解析し、病態を反映するバイオマーカーを同定することである。特定臨床研究として実施した「SBMA患者におけるメキシレチン塩酸塩の有効性及び安全性を検討する多施設共同ランダム化二重盲検クロスオーバー比較試験」において、メキシレチン塩酸塩群において全般的な運動機能が改善傾向であったことから、SBMAのモデルマウスにメキシレチン塩酸塩を経口投与あるいは腹腔内投与して運動解析や生存解析を行った結果、メキシレチン塩酸塩投与群において握力の改善や生存期間の延長を認めた。これは、SBMA患者における変化が疾患および病態特異的であることを示唆している。また、横紋筋特異的に発現する蛋白質であるTitinは、骨格筋障害に伴い断片化されて筋外に漏出することが知られているが、運動ニューロン疾患とくにSBMA患者において尿中Titin値が上昇し、ALS患者とSBMA患者を高い確率で弁別することが可能であった。運動ニューロン変性によって、神経原性の筋障害によって尿中titinが上昇する分子メカニズムを明らかにするため、マウス坐骨神経切断モデルを用いて筋肉におけるN末titin断片の蛋白質レベルを解析した結果、マウス坐骨神経切断モデル群ではシャム群に比して有意に上昇していた。このことから、尿中Titin N-fragmentは筋損傷のみでなく運動ニューロンの脱神経も反映する可能性が示唆され、SBMAにおける筋肉の損傷を非侵襲的に測定することができ、疾患の早期診断や臨床試験における評価項目としての新規のバイオマーカーとなり得る可能性がある。
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すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 1件)
Annals of Clinical and Translational Neurology
巻: 9 ページ: 1702~1714
10.1002/acn3.51667