| 研究課題/領域番号 |
21K15726
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
川村 敦生 金沢大学, 医学系, 助教 (40898087)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 発達障害 / 自閉症 / 遺伝子重複 / モデルマウス |
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| 研究実績の概要 |
多くの発達障害の発症には遺伝的要因が強く関与しており、患者を対象としたゲノム解析から発症に関連する単一遺伝子のコピー数の変化（欠失や重複）が多数同定されている。近年、クロマチンリモデリング因子CHD8が最も有力な自閉症原因候補遺伝子として同定され、世界中で大きな反響を呼んでいる。一方で、このCHD8の遺伝子座を含む領域の重複が発達障害の患者から相次いで発見されている。本課題では、CHD8遺伝子重複による発達障害のモデルマウスの確立と発症メカニズムの分子基盤の解明を行う。
われわれはまずCHD8遺伝子をノックインしたマウスを作製した。CHD8遺伝子を1アレルから発現させたマウスは少し体が小さいが正常に生まれ、CHD8が正常の1.5倍（重複相当）発現していた。一方でCHD8遺伝子を2アレルから発現させたマウスは出生後に死亡することが判明し、適切な発現量が個体発生に重要であることが分かった。この新規に作製した遺伝子重複マウスを用いて網羅的な行動バッテリーを行ったところ、このマウスはいくつかの行動試験において顕著な行動異常を示すことが明らかになった。さらにこのマウスの胎生期脳を用いて網羅的な遺伝子発現解析を行った。その結果、神経分化の制御に関わる転写因子の発現が変化しており、神経発生遅延が起こることが明らかになった。またChIP-seq解析からCHD8は発現が変化していた遺伝子のプロモーター領域に強く結合しており、標的遺伝子の発現を直接制御している可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
CHD8遺伝子をノックインしたマウスの作製に成功した。さらにこのマウスは様々な行動異常を示すことから、発達障害のモデルマウスとしての有用性が示唆された。以上の結果から、おおむね順調に進展していると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後はわれわれが作製したマウスを用いてCHD8の発現量の変化が神経発生や神経細胞の機能に与える影響についての検討を行う。またCHD8がどのように神経発生を制御しているのか、その分子メカニズムについての解析を進める。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
CHD8の分子メカニズムを明らかにするために当初予定していた次世代シークエンサーを用いた解析に関して、条件検討で遅れが生じたために昨年度内に行うことができなかった。すでに条件検討は完了しているため、この分の解析について翌年度の予算として使用する予定である。
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