| 研究実績の概要 |
躁状態と抑うつ状態を不定期に繰り返す双極性障害は、社会的な機能障害を伴う生活の質の重大な低下をもたらす気分障害である。しかし、双極性障害の生物学的基盤（患者脳内において分子レベル・神経回路レベルでどのような変化が起きているか）に関する理解は立ち後れているのが現状である。
研究代表者の所属研究室では、興奮性シナプス入力の大半を担う AMPA 受容体をヒト生体脳で可視化・定量化する世界独自の技術となる PET（ポジトロン断層法）トレーサーの開発に成功している（Miyazaki et al., Nature Medicine, 2020）。また、この AMPA 受容体標識 PET トレーサーを用いて双極性障害患者の脳内 AMPA 受容体分布を画像化した結果、躁状態の臨床スコア（重症度）が高いほど、小脳における AMPA 受容体量が減少している（負の相関がある）ことが明らかになっている（未発表）。
本研究では、この臨床研究によって明らかとなったヒト双極性障害患者の小脳における AMPA 受容体の表現型を根拠とし、short hairpin RNA（shRNA）技術を用いて AMPA 受容体の GluA1, 2, 3, 4 のサブユニットの発現を小脳で低下させたマウスを作製した（リバーストランスレーショナルアプローチ）。このマウスについて、躁状態を評価可能な複数の行動テストを行った結果、躁様行動（強制水泳テストおよび尾懸垂テストにおける無動時間の短縮や、ショ糖嗜好性の上昇）が観察された。これらの結果により、双極性障害の躁症状は小脳の AMPA 受容体量の低下によって引き起こされている可能性が示唆された。
本成果は、双極性障害の生物学的基盤を明らかにする上で貴重な知見であり、基礎研究による論理的根拠に基づいた新規診断・治療法の開発への貢献も期待されるものである。
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