ATMシグナルパスウェイに係る新規遺伝子異常症候群の病態解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K15907
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 内山 由理 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (50829794)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: ATMパスウェイ / 汎血球減少症 / 全エクソーム解析

研究実績の概要

染色体不安定症候群では、DNAの二重鎖切断(double strand break, DSB)が生じた際の修復応答を構成する遺伝子群の異常により小脳失調、成長障害と易感染性，高発癌性等の症状を示す。ヒトの身体の設計図であるDNAは、その正確性を維持するために様々な修復応答機構をもつ。これらの機構を形成する遺伝子の機能が失われると、成長・発達障害、知的・運動障害、免疫不全症や高発がん性を来す。
申請者らはDNAにDSBが生じた際に活性化されるATMシグナルパスウェイ上にある遺伝子A及びBの機能不全が予測される家系をそれぞれ同定した。著明な成長・造血障害、免疫不全症を認める1家系、進行性小脳失調を認める1家系である。DNA修復機構を構成する遺伝子の機能異常により引き起こされた疾患病態を解明することは、それぞれの遺伝子群の相関関係を明らかにし、診断及び治療法確立に大きく寄与すると期待される。
本研究では、これら2遺伝子の同定したバリアントの評価を行うとともに、当該遺伝子及び下流遺伝子の発現・機能変化・異常検証のため、in vitroでのRNAシークエンスによりその発現の変化を評価したが、詳細な差を確認することができなかった。
一方で、原因不明の神経発達障害・免疫不全症を含む45家系に対し、全エクソーム解析を行った。エクソームデータを用いることで、一塩基～数十塩基の変化や、コピー数解析を用いて、特にATMシグナルパスウェイ上の遺伝子に着目し、本疾患の同症・類症の探索を行った。これらの解析により、ATMシグナルパスウェイ上以外にも神経発達障害の原因遺伝子を検出することができた。また、ATMシグナルパスウェイに強く関連するUBA1遺伝子の体細胞バリアントは、VEXAS症候群の原因である。本疾患のバリアント検出、検出法、自己炎症、造血障害の詳細な表現型も明らかにした。

備考

土田奈緒美, 内山由理：VEXAS症候群とは. 血液内科, 84(5): 789-796, 2022.

研究成果

• [雑誌論文] Three KINSSHIP syndrome patients with mosaic and germline AFF3 variants (2023)
  • 著者名/発表者名: Inoue Yuta、Tsuchida Naomi、Okamoto Nobuhiko、Shuichi Shimakawa、Ohashi Kei、Saitoh Shinji、Ogawa Atsushi、Hamada Keisuke、Sakamoto Masamune、Miyake Noriko、Hamanaka Kohei、Fujita Atsushi、Koshimizu Eriko、Miyatake Satoko、Mizuguchi Takeshi、Ogata Kazuhiro、Uchiyama Yuri、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 103 ページ: 590～595
  • DOI: 10.1111/cge.14292
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel NONO variant that causes developmental delay and cardiac phenotypes (2023)
  • 著者名/発表者名: Itai T, Sugie A, Nitta Y, Maki R, Suzuki T, Shinkai Y, Watanabe Y, Nakano Y, Ichikawa K, Okamoto N, Utsuno Y, Koshimizu E, Fujita A, Hamanaka K, Uchiyama Y, Tsuchida N, Miyake N, Misawa K, Mizuguchi T, Miyatake S, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 ページ: －
  • DOI: 10.1038/s41598-023-27770-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distal arthrogryposis in a girl arising from a novel TNNI2 variant inherited from paternal somatic mosaicism (2023)
  • 著者名/発表者名: Seyama R, Uchiyama Y, Kaneshi Y, Hamanaka K, Fujita A, Tsuchida N, Koshimizu E, Misawa K, Miyatake S, Mizuguchi T, Makino S, Itakura A, Okamoto N, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 68 ページ: 363～367
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01117-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imagawa-Matsumoto syndrome: SUZ12-related overgrowth disorder. (2023)
  • 著者名/発表者名: Imagawa E, Seyama R, Aoi H, Uchiyama Y, Marcarini BG, Furquim I, Honjo RS, Bertola DR, Kim CA, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 103 ページ: 383～391
  • DOI: 10.1111/cge.14296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenic variants in SLF2 and SMC5 cause segmented chromosomes and mosaic variegated hyperploidy (2022)
  • 著者名/発表者名: Grange LJ, Reynolds JJ, et al., Uchiyama Y, Oh Y, Morimoto A, Osaka H, Ammous Z, Argente J, Matsumoto N, Stumpel CTRM, Taylor AMR, Jackson AP, Bielinsky AK, Mailand N, Le Caignec C, Davis EE, Stewart GS.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 ページ: －
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34349-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pathogenic variants detected by RNA sequencing in Cornelia de Lange syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Seyama R, Uchiyama Y, Ceroni JRM, Kim VEH, Furquim I, Honjo RS, Castro MAA, Pires LVL, Aoi H, Iwama K, Hamanaka K, Fujita A, Tsuchida N, Koshimizu E, Misawa K, Miyatake S, Mizuguchi T, Makino S, Itakura A, Bertola DR, Kim CA, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Genomics 巻: 114 ページ: 110468～110468
  • DOI: 10.1016/j.ygeno.2022.110468
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of VEXAS syndrome with Sweet's disease and pulmonary involvement. (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsubara A, Tsuchida N, Sakurai M, Maeda A, Uchiyama Y, Sasaki K, Haji Y, Kirino Y, Matsumoto N, Morita A.
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 49 ページ: －
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16311
  • 査読あり
• [雑誌論文] VEXAS syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Uchino K, Kanasugi J, Enomoto M, Kitamura F, Tsuchida N, Uchiyama Y, Maeda A, Kirino Y, Matsumoto N, Takami A.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 116 ページ: 463～464
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03448-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case Report: Coexistence of Multiple Myeloma and Auricular Chondritis in VEXAS Syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto H, Fujita Y, Fukatsu M, Ikezoe T, Yokose K, Asano T, Tsuchida N, Maeda A, Yoshida S, Hashimoto H, Temmoku J, Matsuoka N, Yashiro-Furuya M, Sato S, Murakami M, Sato H, Sakuma C, Kawashima K, Shakespear N, Uchiyama Y, Watanabe H, Kirino Y, Matsumoto N, Migita K.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: －
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.897722
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Behcet's disease with a somatic UBA1 variant:Expanding spectrum of autoinflammatory phenotypes of VEXAS syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto H, Asano T, Tsuchida N, Maeda A, Yoshida S, Yokose K, Fujita Y, Temmoku J, Matsuoka N, Yashiro-Furuya M, Sato S, Irie K, Norikawa N, Yamamoto T, Endo M, Fukuchi K, Ohkawara H, Ikezoe T, Uchiyama Y, Kirino Y, Matsumoto N, Watanabe H, Migita K.
  • 雑誌名: Clinical Immunology 巻: 238 ページ: 108996～108996
  • DOI: 10.1016/j.clim.2022.108996
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical images: VEXAS syndrome presenting as treatment‐refractory polyarteritis nodosa (2022)
  • 著者名/発表者名: Itagane M, Teruya H, Kato T, Tsuchida N, Maeda A, Kirino Y, Uchiyama Y, Matsumoto N, Kinjo M.
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: 74 ページ: 1863～1864
  • DOI: 10.1002/art.42257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute heart failure due to left common iliac arteriovenous fistula: A case of VEXAS syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Kobayashi D, Nakamura G, Aida R, Horii Y, Okamoto T, Murakami S, Kondo D, Tsuchida N, Uchiyama Y, Maeda A, Kirino Y, Matsumoto N, Kurosawa Y, Hasegawa E, Wakamatsu A, Narita I.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology Case Reports 巻: 7 ページ: 327～333
  • DOI: 10.1093/mrcr/rxac082
  • 査読あり
• [学会発表] VEXAS症候群にみられる造血異常の特徴 (2022)
  • 著者名/発表者名: 内山 由理，土田 奈緒美，前田 彩花，松本 聖生，浅野 智之，松原 章宏，伊藤 裕司，赤尾 敏之,萩山 裕之,林邉 廉, 國下 洋輔, 山崎 悦子, 國本 博義, 桐野 洋平, 松本 直通, 中島 秀明
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会