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本研究では胃癌における慢性胃炎、腸上皮化生から胃癌への変化に必要な分子学的機序の解明を試みている。
昨年、Kras変異を導入せずに、腸上皮化生マウスを作る目的で壁細胞の選択的アブレーションマウスをT1-Cdx2に掛け合わせた。このマウスでは壁細胞現象による萎縮は生じたが、腸上皮化生ははっきりしなくなってしまった。解析をすすめたところ、原因として、Notchターゲット遺伝子のHes1の発現が上昇していたため、MUC２陽性の腸上皮化生への分化が抑制されていることが考えられた。今回、T1-Cdx2マウスの壁細胞にIl1bの過剰発現、p53の発言、ピロリ菌感染を導入しても腸上皮化生の程度に変化は生じなかった。
そこで、Notchシグナルが腸上皮化生においてMUC２陽性の杯細胞の発達にどのような影響を与えているのか明らかにするため、をT1-Cdx2マウスをEef1a1-LSL-Notch1マウスと掛け合わせた。T1-Notch-Cdx2マウスでは腸上皮化生は生じず、T1-Notch-KrasCdx2マウスではわずかな腸上皮化生が確認されたことから、NotchシグナルがマウスモデルにおいてもＭＵＣ２陽性の腸上皮発現を抑制することが示唆された。
そこで、Notch阻害薬である、ジベンザゼピンを壁細胞の選択的アブレーションマウスをT1-Cdx2に掛け合わせたモデルに対し投与したところ、胃体部にMUC2陽性の腸上皮化生を発現させることに成功した。Krasの活性化とNotch抑制の両方は胃体部の腸上皮化生発現には必要な可能性が示唆された。
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