炎症性腸疾患の多様化を見据えた新規インフラマソーム標的治療法の開発

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K15920
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 前田 啓子 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (00830291)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 抗体治療 / インターロイキン18

研究実績の概要

炎症性腸疾患 (IBD)は、全国で30万人(全世界では500万人）程度の患者が想定され、若年層を中心に急増している。生物学的製剤の出現は、治療の変革をもたらしたが、約半数の患者で治療抵抗性を認め、病態に応じた治療法の確立が急務である。研究代表者らは、抗TNF-α抗体、抗IL-12/23抗体製剤に治療抵抗性のIBD患者の血液、腸管上皮・間質組織において、インフラマソーム関連サイトカインであるIL-18が高発現することを見出した。
インターロイキン18（IL-18）が、難治例の新規治療標的となる可能性を考え、抗ヒト活性型IL-18中和抗体の樹立を行った。本年度は、作成した抗ヒトIL-18中和抗体の腸炎抑制効果、機序の解析をIBDモデルマウスを用いて検証した。IL-18中和抗体は、2種類のIBDモデルマウス（デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘導性腸炎、トリニトロベンゼンスルホン酸（TNBS）誘導性腸炎モデルマウス）の腸炎を改善することを同定した。抗体投与群では,コントロール群と比較して、有意に体重減少の抑制、腸炎活動性スコアの改善を認めた。
機序として、DSS誘導性腸炎においては、炎症性サイトカインであるIFN-γ、TNF-αやケモカインであるCXCL2の産生抑制に加え、腸管上皮細胞のバリア機構を改善し、透過性を制御するタイトジャンクションの構成分子の発現低下を改善した。また、IL-18抗体投与群では、腸管粘液を分泌する杯細胞の数が増加していた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

作成した抗IL-18中和抗体の腸炎抑制効果が、2種類のIBDモデルマウスで確認できた。機序としては炎症性サイトカイン、ケモカインの産生の抑制とともに、腸管上皮の防御機構に関連する機構の関連も示唆され、従来の治療薬とは異なる腸炎抑制機構を有している可能性がある。

今後の研究の推進方策

IL-18中和抗体の投与による腸内細菌叢への影響、杯細胞の数の減少との関連を解析し、腸炎を抑制する機序を解明する。また既存治療である抗TNF-α抗体製剤や抗IL12/23抗体製剤との治療効果の比較や機序の違いについても検証する。
次に、抗体の安全性の確認、有効用量の設定を検証する。また、名古屋大学医学部附属病院のIBDデータベースを利用した血清IL-18高発現群の予後、臨床的特徴、インフラマソームの構成分子であるNLRP3、NLRC4遺伝子変異、粘膜関連細菌叢の解析を行う。

次年度使用額が生じた理由

動物実験に使う試薬が、以前に購入したものが残っており、新規で購入する必要がなかった。次年度は、腸内細菌叢の解析など新たな実験を行うため、新たな試薬の購入が必要である。また臨床検体の解析も予定しており、解析のための試薬の購入を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Gelsolin as a Potential Biomarker for Endoscopic Activity and Mucosal Healing in Ulcerative Colitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Keiko Maeda , Masanao Nakamura, Takeshi Yamamura , Tsunaki Sawada, Eri Ishikawa , Akina Oishi , Shuji Ikegami , Naomi Kakushima , Kazuhiro Furukawa , Tadashi Iida , Yasuyuki Mizutani , Takuya Ishikawa , Eizaburo Ohno, Takashi Honda , Masatoshi Ishigami , Hiroki Kawashima
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 10(4) ページ: 867-872
  • DOI: 10.3390/biomedicines10040872
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preliminary Comparison of Endoscopic Brush and Net Catheters as the Sampling Tool to Analyze the Intestinal Mucus in the Rectum with Ulcerative Colitis Patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Masanao Nakamura, Keiko Maeda , Kenta Yamamoto , Takeshi Yamamura , Tsunaki Sawada, Eri Ishikawa , Naomi Kakushima, Kazuhiro Furukawa , Tadashi Iida , Yasuyuki Mizutani , Takuya Ishikawa , Eizaburo Ohno , Takashi Honda , Masatoshi Ishigami , Hiroki Kawashima
  • 雑誌名: Digestion 巻: 103(3) ページ: 232-243
  • DOI: 10.1159/000521929
  • 査読あり
• [学会発表] Monoclonal antibody against neoepitope of caspase-cleaved mature interleukin-18 ameliorates colitis and improve barrier function (2022)
  • 著者名/発表者名: Keiko Maeda, Masanao Nakamura, Masatoshi Ishigami,
  • 学会等名: Digestive Disease Week
  • 国際学会
• [学会発表] 炎症性腸疾患に対する新規インフラマソーム標的治療の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 池上脩二, 前田啓子, 藤城光弘
  • 学会等名: Japan Digestive Disease Week
• [産業財産権] 炎症性腸疾患を治療するための医薬組成物 (2021)
  • 発明者名: 前田啓子、浦野健
  • 権利者名: 名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-115458