クロマチン動態に基づいた膵癌の治療層別化・最適化

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K15966
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 加藤 裕之 東京大学, 医学部附属病院, 特任臨床医 (70829788)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: オルガノイド / 膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN) / 膵臓癌 / 次世代シーケンサー / クロマチン / エピゲノム / ゲノム構造

研究実績の概要

前年度までに患者由来膵臓癌、並びに膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)のオルガノイドライブラリーを樹立し、オミクス解析と生物学的機能評価を組み合わせることで、クロマチン動態に焦点を充てた膵腫瘍のゲノムリソースを集積した。本年度はこれらのリソースを発展活用し、クロマチン動態よりも高次の、ゲノム構造の観点から膵腫瘍の特徴解明を試みた。
Hi-C解析を用いて膵腫瘍のゲノム構造を俯瞰すると、クロマチン動態同様にIPMN系譜に特徴的なゲノム構造の存在を示唆する知見を得た。続いて、これらゲノム構造と膵臓癌の生物学的特性との関与を検討した。すると膵臓癌の悪性度の指標として確立しているトランスクリプトーム分類とゲノム構造との間に相関があることを見出した。そこでゲノム構造の形成機序を検討した。ゲノム構造構築には転写因子依存性の凝集体が関与するという知見に着目し、ゲノム構造に関与し得る転写因子を探索した。すると転写因子HNF1Bと膵癌サブタイプに応じたゲノム構造の関与が示唆され、HNF1Bの強制発現系では悪性度に関わる遺伝子群の発現がゲノム構造と連動していることを確認した。さらにHNF1Bを介してゲノムが活性化コンパートメントに凝集する過程を可視化し、転写因子の凝集がゲノム高次構造構築のメカニズムであること、本現象が膵癌の悪性度/サブタイプの規定に重要である可能性を見出した。こうした機構はHNF1Bの凝集体形成に関わると推察される機能ドメインに依存していることも実証した(2022 Cancer Sci., PMID: 36511816)。
本研究成果は、細胞種特異的な転写因子がクロマチン動態・ゲノム高次構造を構築する駆動媒体として機能し、細胞毎の生物学的特性/悪性度を規定している可能性を提唱するものであり、膵癌の治療最適化に向けた研究の足掛かりになることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] 膵管内乳頭粘液性腫瘍の解明 - IPMNオルガノイドの樹立 - (2023)
  • 著者名/発表者名: 加藤裕之, 立石敬介, 藤城光弘
  • 雑誌名: 膵臓 巻: 38 ページ: 10～18
  • 査読あり
• [雑誌論文] HNF1B‐driven three‐dimensional chromatin structure for molecular classification in pancreatic cancers (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato Hiroyuki、Tateishi Keisuke、Iwadate Dosuke、Yamamoto Keisuke、Fujiwara Hiroaki、Nakatsuka Takuma、Kudo Yotaro、Hayakawa Yoku、Ijichi Hideaki、Otsuka Motoyuki、Kishikawa Takahiro、Takahashi Ryota、Miyabayashi Koji、Nakai Yousuke、Hirata Yoshihiro、Toyoda Atsushi、Morishita Shinichi、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 ページ: 1672～1685
  • DOI: 10.1111/cas.15690
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MNX1-HNF1B Axis Is Indispensable for Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm Lineages (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato Hiroyuki、Tateishi Keisuke、Fujiwara Hiroaki、Nakatsuka Takuma、Yamamoto Keisuke、Kudo Yotaro、Ijichi Hideaki、Otsuka Motoyuki、Iwadate Dosuke、Nakai Yousuke、Hirata Yoshihiro、Toyoda Atsushi、Morishita Shinichi、Ushiku Tetsuo、Hasegawa Kiyoshi、Fujishiro Mitsuhiro、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 162 ページ: 1272～1287.e16
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.12.254
  • 査読あり
• [学会発表] Mapping the chromatin profiles of IPMN lineages to unveil their biological vulnerabilities (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kato
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Hi-C analysis in patient-derived organoids reveals the impact of three-dimensional chromatin structures on pancreatic cancer transcriptional subtypes (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kato; Dosuke Iwadate; Keisuke Yamamoto; Hiroaki Fujiwara; Hideaki Ijichi; Mitsuhiro Fujishiro; Keisuke Tateishi
  • 学会等名: AACR Special Conference: Pancreatic cancer
  • 国際学会
• [学会発表] Large-scale genome structure dynamics shapes transcriptional subtype in pancreatic cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kato, Keisuke Tateishi, Dosuke Iwadate, Hiroaki Fujiwara, Keisuke Yamamoto, Takahiro Kishikawa, Koji Miyabayashi, Ryota Takahashi, Hideaki Ijichi, Yousuke Nakai, Mitsuhiro Fujishiro
  • 学会等名: The Joint Congress of the 26th Meeting of International Association of Pancreatology and the 53rd Annual Meeting of Japan Pancreas Society
  • 国際学会
• [備考] 膵管内乳頭粘液性腫瘍（IPMN）に重要な腫瘍進展機構を新たに同定
  • URL: https://www.h.u-tokyo.ac.jp/participants/research/saishinkenkyu/20211223.html