潰瘍性大腸炎におけるIL-12/23サイトカイン・ネットワークの解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K15992
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 清水 寛路 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 助教 (00733875)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 潰瘍性大腸炎 / ILー12／23 / 大腸オルガノイド

研究実績の概要

1.シングルセル遺伝子解析系を大腸粘膜構成細胞群において可能とするため、まず潰瘍性大腸炎（UC）患者由来の大腸オルガノイド、およびクローン病（CD）患者由来の大腸オルガノイドの初代培養を樹立した。この培養腸管上皮細胞を用いて、マイクロ流路系とMultiplexPCR法によるシングルセル解析の条件検討を行った。この結果、当研究室で確立した手法、つまり小腸オルガノイドを用いた既報(J Gastroenterol)とほぼ同じ条件にてシングルセルレベルの細胞分離、RNAの抽出及び逆転写反応が実施できた。
2.次に、このシングルセル遺伝子発現データについて主成分解析を行ったところ、大腸オルガノイドのUCとCDの間には明らかな差異は認めなかった。同一患者由来の小腸オルガノイド（n=6）と大腸オルガノイド（n=5）の間には異なる分布を認め、上皮細胞の採取部位による差異を検出することが確認された。
3.IL-12/23抗体製剤投与を行なった対象患者44症例について、治療開始前の患者背景の抽出と、内視鏡的疾患活動性評価、生検を実施し病理学的評価を行なった。これら因子と、治療開始後の治療効果の関連性について解析を行い、過去の生物学的製剤使用歴が負の治療効果予測因子として抽出された。また、治療後8週時点での寛解症例はその後56週まで有意に治療継続が可能であった。対象患者のうち13症例は入院を要する重症例であったが、これらのうち治療開始後3日で臨床的活動度の改善が見られる症例は、有意に寛解を得ることができ、予測因子になり得ると考えられた。以上より、大腸粘膜構成細胞群におけるシングルセル遺伝子解析系の構築に成功した。IL-12/23抗体製剤を投与した対象患者背景と内視鏡検査、病理学的評価から治療効果予測因子を見出した。治療開始後の経過も長期的な治療効果予測に有用である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Mucosal healing of small intestinal stricture is associated with improved prognosis post-dilatation in Crohn's disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shuji Hibiya, Kazuo Ohtsuka, Kento Takenaka, Ami Kawamoto, Yusuke Matsuyama, Yumi Udagawa, Maiko Motobayashi, Hiromichi Shimizu, Toshimitsu Fujii, Eiko Saito, Masakazu Nagahori, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe.
  • 雑誌名: BMC Gastroenterol 巻: 4;22(1) ページ: 218
  • DOI: 10.1186/s12876-022-02300-2.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep neural network for video colonoscopy of ulcerative colitis: a cross-sectional study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kento Takenaka, Toshimitsu Fujii, Ami Kawamoto, Kohei Suzuki, Hiromichi Shimizu, Chiaki Maeyashiki, Osamu Yamaji, Maiko Motobayashi, Akira Igarashi, Ryoichi Hanazawa, Shuji Hibiya, Masakazu Nagahori, Eiko Saito, Ryuichi Okamoto, Kazuo Ohtsuka, Mamoru Watanabe.
  • 雑誌名: Lancet Gastroenterol Hepatol 巻: 7(3) ページ: 230,237
  • DOI: 10.1016/S2468-1253(21)00372-1. Epub 2021 Nov 29.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 難治性潰瘍性大腸炎治療におけるトファシチニブの長期使用成績 (2022)
  • 著者名/発表者名: 青沼 優子、清水 寛路、河本 亜美、日比谷 秀爾、竹中 健人、藤井 俊光、 齊藤 詠子、長堀 正和、大塚 和朗、岡本 隆一
  • 学会等名: 第13回日本炎症性腸疾患学会
• [学会発表] 当院における潰瘍性大腸炎に対するフィルゴチニブの治療成績 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清水 寛路、青沼 優子、河本 亜美、日比谷 秀爾、竹中 健人、藤井 俊光、齊藤 詠子、長堀 正和、大塚 和朗、岡本 隆一
  • 学会等名: 第13回日本炎症性腸疾患学会