| 研究実績の概要 |
肝内胆管癌は未だ予後不良な難治癌であるの一つである．これまでに肝内胆管癌に対する大規模なゲノム解析が実施され，新規治療標的分子の同定が進められてきた．その変異パターンは大腸癌や膵癌などに比較すると複雑だが，その中でもPTEN, PIK3CA, PIK3R1, AKT, LKB1等の，PI3K経路の亢進を導く遺伝子の変異や増幅を認めるケースは相当数（11.8- 22.2％程度）存在することが報告されている．またTP53は，かつてより癌抑制遺伝子の一つとして広く知らてきたが，肝内胆管癌においても最多変異遺伝子として報告されている．TP53を標的とした薬剤開発は困難を極めてきたが，最近，Tp53欠損腫瘍に対するWee1阻害薬（Adavosertib）の有用性が報告されている．本研究課題では，新規に創出したPI3K経路亢進・Tp53欠損型肝内胆管癌マウスモデルを用いて，その分子病態を明らかにするとともに，PI3K阻害薬及びWee1阻害薬の臨床応用に向けた基盤研究の実施を目的とした．
2021年度は，申請者らが新規に創出したPik3ca H1047R変異 + Tp53欠損，及びPten欠損 + Tp53欠損の2系統のPI3K亢進型肝内胆管癌マウスモデルに対し，各種免疫染色による腫瘍細胞特徴を明らかにした．また，三次元オルガノイド細胞株を樹立し，遺伝子発現の比較や免疫不全マウスへの移植実験を開始した．その他，他系統の胆管細胞にCre活性を有するマウスにおいても同変異による腫瘍形成が認められるか否かを検討するため，交配実験を開始した．
ヒト肝内胆管癌培養細胞株を用いて，胆道癌における標準薬剤であるGemcitabine，Cisplatinに加え，PI3K阻害薬，及びWee1阻害薬を併用した増殖抑制効果の検討を行った．
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