心脾連関に注目した新しい心不全治療法の開発

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K16085
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 平岩 宏章 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (10844904)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2026-03-31
• キーワード: 心不全 / 心脾連関 / 脾臓容積 / 心拍出量 / 交感神経活性 / ヘモグロビン / マクロファージ / 髄外造血

研究実績の概要

本研究は、心不全における脾臓の未解明の役割、特に多臓器連関の中での脾臓の機能多様性を探索し検証することを目的としている。これまでに研究代表者は、左室補助人工心臓（LVAD）を要する重症心不全で、脾臓容積は増大し、LVAD不良による心不全増悪に伴い脾臓容積は速やかに減少することを報告し、重症心不全において脾臓は有効循環血漿量を調節している可能性を示した。また、脾臓容積はLVAD装着患者の拍出指数（Pulsatility Index）と関連し、自己心拍出量に寄与している可能性を示した。さらに、脾臓容積と運動耐容能の関連について検討した。運動耐容能指標である最高酸素摂取量(PeakVO2）に影響を与える因子の相関・因果関係を共分散構造解析（SEM）を用いて検討し、脾臓容積はLVAD装着患者の血中ヘモグロビンを介して、PeakVO2と関連することを示した。また、慢性心不全患者219人のデータを後ろ向きに解析し、脾臓容積と予後の関連について検討した。 患者集団は、年齢54歳、男性66%、NYHA3が9%、LVEF42％であった（中央値）。主要アウトカムは、複合心臓イベント（心臓死および心不全増悪入院）とした。結果、脾臓容積の中央値は、118.0mLであり。脾臓容積指数（SVI）は心拍出量および一回心拍出量と正の相関を示し、全身血管抵抗とは負の相関を示した。心イベント予測のための最適なSVIのカットオフ値は68.9 mL/m2であり、低SVI 群は高SVI群よりも、心イベントが多かった。ここまでのまとめとして、The cardiosplenic axis: the prognostic role of the spleen in heart failure と題したReview論文を報告した。現在、心不全における脾臓での髄外造血に注目した心臓、脾臓、骨髄の臓器連関について、検証中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでに、心不全患者における脾臓容積と血行動態、運動耐容能、予後との関係を、臨床データを用いて検討した。その結果、特に心不全においては神経体液性因子および交感神経活動の活性化に伴い、その大きさを変化させ、構造的リモデリングを生じ、有効循環血漿量を調節している可能性が示唆された。すなわち心脾連関において、マクロの視点から脾臓の役割の一部を明らかにした。さらには、文献的考察から、脾臓から動員される免疫細胞やマクロファージが、心筋組織へ影響を与えることを示し、脾臓の機能的リモデリングの側面と合わせて、心脾連関の全体の概要についてレビューを行った。

今後の研究の推進方策

今後の研究内容として、引き続きミクロの視点から心脾連関のメカニズムについて検討する方針である。構造的リモデリングを生じた脾臓は機能的リモデリングを来し、脾臓からマクロファージや単球などの免疫細胞が血液中に放出される。脾臓由来の免疫細胞は、心臓に対して、心保護的な作用と逆の作用の両方を示す可能性がある。例えば、心臓固有のマクロファージと脾臓由来のマクロファージのバランスが心不全における慢性炎症の持続や線維化に影響を及ぼしている可能性がある。これらのメカニズムを、動物モデルを用いて検討していく予定である。さらには、近年、クローン性造血が心不全をはじめとする心血管疾患発症の病態に関与していることが報告されている。クローン性造血は、心筋の線維化を引き起こし、駆出率が維持された心不全（HFpEF）の病態を生じうる。HFpEFは高齢化と関連しているが、HFpEFに対する治療法はほとんど進歩していないのが現状である。このため、HFpEFにおける心臓、脾臓、さらには骨髄の臓器連関の概念について、免疫細胞の関与も含む髄外造血に焦点を当て、検証していく。また、脾臓がHFpEFの新たな治療ターゲットとなり得るかどうかも検証していく。

次年度使用額が生じた理由

海外学会発表を行う予定で、その出張費として使用する目的で前倒し請求を行ったが、コロナ状況のため海外学会発表が困難となったことにより、次年度使用が生じた。また動物モデル実験についても、諸事情にて予定が先送りとなったことから、次年度使用が生じた。未使用額は、引き続き、主に、論文作成にかかる費用、学会発表にかかる費用、動物モデルの実験にかかる費用等として使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Relationship between spleen size and exercise tolerance in advanced heart failure patients with a left ventricular assist device (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Hiraiwa, Takahiro Okumura, Akinori Sawamura, Takashi Araki, Takashi Mizutani, Shingo Kazama, Yuki Kimura, Naoki Shibata, Hideo Oishi, Tasuku Kuwayama, Toru Kondo, Kenji Furusawa, Ryota Morimoto, Takuji Adachi, Sumio Yamada, Masato Mutsuga, Akihiko Usui, Toyoaki Murohara
  • 雑誌名: BMC Research Notes 巻: 15 ページ: 40
  • DOI: 10.1186/s13104-022-05939-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Splenic size as an indicator of hemodynamics and prognosis in patients with heart failure (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Hiraiwa, Takahiro Okumura, Akinori Sawamura, Takashi Araki, Takashi Mizutani, Shingo Kazama, Yuki Kimura, Naoki Shibata, Hideo Oishi, Tasuku Kuwayama, Toru Kondo, Kenji Furusawa, Ryota Morimoto, Toyoaki Murohara
  • 雑誌名: Heart and Vessels 巻: 37 ページ: 1344-1355
  • DOI: 10.1007/s00380-022-02030-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The cardiosplenic axis: the prognostic role of the spleen in heart failure (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Hiraiwa, Takahiro Okumura, Toyoaki Murohara
  • 雑誌名: Heart Failure Reviews 巻: 27 ページ: 2005-2015
  • DOI: 10.1007/s10741-022-10248-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 心不全における心脾連関 (2022)
  • 著者名/発表者名: 平岩宏章、伊藤亮太、風間信吾、木村祐樹、近藤徹、森本竜太、奥村貴裕、室原豊明
  • 学会等名: 第26回日本心不全学会学術集会