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2022 年度 実施状況報告書

交感神経-SGLT2連関の解明と心不全治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 21K16094
研究機関自治医科大学

研究代表者

桂田 健一  自治医科大学, 医学部, 講師 (70598630)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード交感神経 / SGLT2 / 心不全 / 肥満糖尿病 / 腎除神経
研究実績の概要

冠動脈結紮による心不全モデルラットに対して外科的腎神経切断による腎除神経を施行し研究に用いた。心不全ラットでは正常ラットに比較して、(1)心重量および左室拡張末期圧が上昇し、左室±dP/dtが低下していた。(2)腎組織のノルエピネフリン含有量が増加していた。(3)安静時の全腎交感神経活動および求心性腎神経活動が亢進していた。(4)腎近位尿細管におけるSGLT2の発現が亢進しており、SGLT2阻害薬ダパグリフロジン静脈内投与に対する反応(尿量、ナトリウム排泄量、グルコース排泄量)も亢進していた。(5)腎除神経により心不全群のSGLT2発現レベルおよびダパグリフロジンに対する反応は正常化した。ヒト胎児由来腎臓培養細胞を用いたIn vitro実験において、ノルエピネフリン刺激により細胞内から細胞膜へのSGLT2輸送が促進された。これらの結果から、SGLT2 と腎神経は双方向性の連関により体液調節に寄与しており、その機能破綻が心不全における体液貯留に結び付いていると考えられた。
引き続き、肥満糖尿病モデルであるOLETFラットおよび対照であるLETOラットを使用して研究を継続した。OLETFラットではLETOラットに比較して、有意に体重が増加するとともに、安静時の全交感神経活動および求心性腎神経活動が亢進していた。
本研究成果は、交感神経活性化を背景にもつ病態に対する、SGLT2阻害薬や腎デナベーションなどの自律神経修飾治療による介入への発展・応用基盤となる点において意義があると考えられる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

令和4年度は主として心不全ラットに対するSGLT2阻害薬の急性反応、および腎除神経後の変化をみる研究計画を概ね遂行できた。しかし、病態モデルにおける腎炎症の評価およびSGLT2阻害薬の慢性効果の検証が行えていないため、「やや遅れている」と判断した。

今後の研究の推進方策

令和5年度は主としてSGLT2阻害薬の交感神経活動および腎炎症に対する慢性効果(8週間のSGLT2阻害薬の経口投与の効果)を検証する予定である。当該領域の研究では、病態モデルとして心不全に対するSGLT2阻害薬の報告が近年急速に増加しており、新規性の点で課題がある。そのため、病態モデルとして心不全モデルに引き続き使用している肥満糖尿病モデルによる検証を継続する。これまでに肥満糖尿病では求心性腎神経活動が亢進していることを見出しており、脳内機序を介した交感神経出力の増大が予想されるため、解析を進める。本研究成果はSGLT2阻害薬と他薬剤との併用効果や、腎除神経の治療効果検証の点で新規性が高く、肥満糖尿病における交感神経-SGLT2連関の解明およびSGLT2阻害薬の慢性効果の検証、腎除神経の効果検証は、心不全を含めた交感神経活性化病態への治療応用に貢献できる。
以降、基礎実験と併行して糖尿病合併および非合併心不全患者を対象とした、SGLT2阻害薬と炎症・交感神経バイオマーカーとの関連を検証する予定である。

次年度使用額が生じた理由

当該年度の研究計画のうち、腎炎症とSGLT2阻害薬の慢性効果の評価が未施行であり、余剰金が発生した。この余剰金は次年度に遅延した分の実験を行うため試薬・抗体などに使用する予定である。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 3件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 4件、 招待講演 3件)

  • [雑誌論文] Cardiorenal Syndrome: The Role of Neural Connections Between the Heart and the Kidneys2022

    • 著者名/発表者名
      Patel Kaushik P.、Katsurada Kenichi、Zheng Hong
    • 雑誌名

      Circulation Research

      巻: 130 ページ: 1601~1617

    • DOI

      10.1161/CIRCRESAHA.122.319989

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] A Critical Role for the Paraventricular Nucleus of the Hypothalamus in the Regulation of the Volume Reflex in Normal and Various Cardiovascular Disease States2022

    • 著者名/発表者名
      Zheng Hong、Katsurada Kenichi、Nandi Shyam、Li Yifan、Patel Kaushik P.
    • 雑誌名

      Current Hypertension Reports

      巻: 24 ページ: 235~246

    • DOI

      10.1007/s11906-022-01187-4

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Update on Hypertension Research in 20212022

    • 著者名/発表者名
      Mogi Masaki、Maruhashi Tatsuya、Higashi Yukihito、Masuda Takahiro、Nagata Daisuke、Nagai Michiaki、Bokuda Kanako、Ichihara Atsuhiro、Nozato Yoichi、Toba Ayumi、Narita Keisuke、Hoshide Satoshi、Tanaka Atsushi、Node Koichi、Yoshida Yuichi、Shibata Hirotaka、Katsurada Kenichi、et al.
    • 雑誌名

      Hypertension Research

      巻: 45 ページ: 1276~1297

    • DOI

      10.1038/s41440-022-00967-4

  • [雑誌論文] Agreement regarding overcoming hypertension in the Asian Hypertension Society Network 20222022

    • 著者名/発表者名
      Hoshide Satoshi、Yamamoto Koichi、Katsurada Kenichi、Yano Yuichiro、Nishiyama Akira、et al.
    • 雑誌名

      Hypertension Research

      巻: 46 ページ: 3~8

    • DOI

      10.1038/s41440-022-00994-1

    • 国際共著
  • [雑誌論文] Contribution of afferent renal nerve signals to acute and chronic blood pressure regulation in stroke-prone spontaneously hypertensive rats2022

    • 著者名/発表者名
      Ikeda Shota、Shinohara Keisuke、Kashihara Soichiro、Matsumoto Sho、Yoshida Daisuke、Nakashima Ryosuke、Ono Yoshiyasu、Nishihara Masaaki、Katsurada Kenichi、Tsutsui Hiroyuki
    • 雑誌名

      Hypertension Research

      巻: 46 ページ: 268~279

    • DOI

      10.1038/s41440-022-01091-z

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Intrarenal neurohormonal modulation by renal denervation: benefits for chronic kidney disease and heart failure2022

    • 著者名/発表者名
      Katsurada Kenichi、Kario Kazuomi
    • 雑誌名

      Hypertension Research

      巻: 46 ページ: 518~520

    • DOI

      10.1038/s41440-022-01104-x

    • 査読あり
  • [学会発表] Interaction between the renal nerves and the nitric oxide system within the hypothalamic paraventricular nucleus in the regulation of fluid balance in heart failure2023

    • 著者名/発表者名
      Katsurada Kenichi
    • 学会等名
      第87回日本循環器学会学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] 腎デナベーションによる長期的降圧・左室肥大縮小効果の検討2022

    • 著者名/発表者名
      桂田健一、小古山由佳子、清水勇人、星出聡、苅尾七臣
    • 学会等名
      第10回臨床高血圧フォーラム
  • [学会発表] Neural mechanisms in regulating renal SGLT22022

    • 著者名/発表者名
      Katsurada Kenichi
    • 学会等名
      25th EASD (European Association for the Study of Diabetes) Workshop
    • 国際学会
  • [学会発表] Renal denervation improves fluid retention by modulating renal SGLT2 function in rats with heart failure2022

    • 著者名/発表者名
      Katsurada Kenichi、Nandi Shyam S.、Patel Kaushik P.、Kario Kazuomi
    • 学会等名
      The 29th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
    • 国際学会
  • [学会発表] Advances in renal denervation for treating hypertension2022

    • 著者名/発表者名
      Katsurada Kenichi
    • 学会等名
      The 29th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 腎交感神経による血圧・体液調節機序:腎神経遠心路と求心路の役割2022

    • 著者名/発表者名
      桂田健一
    • 学会等名
      第75回日本自律神経学会総会
    • 招待講演
  • [学会発表] Does Renal Denervation Restore SGLT2 (Sodium-Glucose Cotransporter2) expression and function in Heart Failure?2022

    • 著者名/発表者名
      Patel Kaushik P.、Katsurada Kenichi、Nandi Shyam S.、Liu Xuefei、Zheng Hong
    • 学会等名
      The 29th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
    • 国際学会

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公開日: 2023-12-25  

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