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本研究は ECM リモデリング制御分子であり、メカノセンサーとしての機能も知られるHic-5 に着目し、心不全発症における Hic-5 の役割を明らかにすることを目的としている。2023年度は前年度に引き続き、野生型および Hic-5 欠損マウスに対し浸透圧ポンプを用いたイソプロテレノール連続投与を行い、心肥大と心臓線維化に着目した Hic-5 の機能解析を行った。まず野生型マウスではイソプロテレノール連続投与により心臓における Hic-5 のタンパク発現が増加した。次に Hic-5 欠損マウスと野生型マウスを比較したところ、イソプロテレノール連続投与による心重量/体重比の増加が Hic-5 欠損マウスでは抑制された。さらに心エコー解析においても、Hic-5 欠損マウスでは左室拡張末期径の増加が見られず、左室内径短縮率が有意に高値であったことから、心肥大や心機能の低下が抑制されていることが示唆された。また、Hic-5 欠損マウスではイソプロテレノールにより誘導される線維化エリアが減少傾向にあった。さらに心臓における Hic-5 の発現細胞を蛍光免疫染色で観察した結果、心筋細胞には発現が見られず、他の臓器と同様に線維芽細胞において発現が観察されたことから、マウスより心臓線維芽細胞を単離し、Hic-5 の機能について検討を進めた。その結果、線維化促進の中心的役割を担う TGF-β により Hic-5 の発現が誘導されることが明らかになった。Hic-5の心臓線維化における作用機序については現在も検討中であり、野生型および Hic-5 欠損マウス由来心臓線維芽細胞だけでなく、購入したヒト心臓線維芽細胞を用いた検討も行う予定である。
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