慢性閉塞性肺疾患における活性イオウ分子種産生酵素の解析と新規抗酸化治療薬の創出

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K16104
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 佐野 寛仁 東北大学, 大学病院, 非常勤講師 (20895916)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 閉塞性肺疾患 / COPD / 活性イオウ分子種 / CARS2 / 酸化ストレス / ミトコンドリア / CPERS

研究実績の概要

慢性閉塞性肺疾患(COPD)の病態形成においては、肺におけるオキシダント・アンチオキシダントの不均衡が重要な役割を果たすことが知られている。本研究では、新規の内因性抗酸化分子である活性イオウ分子種(reactive sulfur species: RSS)に着目した。申請者らはCOPD患者肺においてRSSが健常者と比較して有意に減少していることを見出し、その後主たる産生酵素がミトコンドリア型システイニル-tRNA合成酵素(cysteinyl-tRNA synthetase 2: CARS2)であることが同定された。
COPD患者由来の初代培養肺構築細胞では、CARS2タンパク発現量およびミトコンドリア膜電位が有意に低下していた。さらにそのタンパク発現量と臨床指標である気流閉塞の程度や肺拡散能力との間には正の相関が認められた。また、Cars2ヘテロ欠損マウスを用いたエラスターゼ誘導肺気腫モデルでは、野生型と比較してRSS含有量の低下に伴い気腫形成が増悪し、気管支肺胞洗浄液中の好中球を中心とした炎症細胞、炎症性サイトカイン産生、マトリックスメタロプロテアーゼ活性、酸化ストレスマーカーの有意な上昇を認めた。経気道的にRSS供与体を補うことにより、これらの事象は抑制された。
以上の結果から、COPD患者肺におけるCARS2/RSS経路の機能低下がミトコンドリア障害を介した酸化ストレス増加と炎症反応を引き起こし、気腫形成などの病態の進行に関与する可能性が示唆された。CARS2/RSSは新規の病態制御標的分子となり得ると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Supersulphides provide airway protection in viral and chronic lung diseases (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Tetsuro, Sano Hirohito, Takita Katsuya, Morita Masanobu, Yamanaka Shun, Ichikawa Tomohiro, Numakura Tadahisa, Ida Tomoaki, Jung Minkyung, Ogata Seiryo, Yoon Sunghyeon, Fujino Naoya, Kyogoku Yorihiko, Sasaki Yusaku, Koarai Akira, Tamada Tsutomu, Toyama Atsuhiko, Nakabayashi Takakazu, Kageyama Lisa
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41467-023-40182-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著