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2021 年度 実施状況報告書

新規三次元イメージングシステムを用いた遺伝性肺動脈性肺高血圧症の病態解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K16110
研究機関東京大学

研究代表者

藤原 隆行  東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (40836441)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2023-03-31
キーワード肺高血圧症 / 血管内皮細胞 / 血管平滑筋細胞
研究実績の概要

申請者が開発した三次元可視化システムを用いて、低酸素誘導性肺高血圧症(PH)マウスモデルにおける、特徴的な血管新生像を捉えることに成功した(Fujiwara et al. Circulation, 2021)。この血管新生反応はVEGF阻害薬によって消失し、PHが増悪することから、低酸素負荷に対する代償的な反応と考えられた。この代償的血管新生の背景には転写共役因子PGC-1αが大きく関与していることが遺伝子発現解析などより判明し、肺内皮細胞特異的Pgc1αノックアウトマウスおよびPGC-1α作動薬を用いた実験により、肺内皮PGC-1αが低酸素誘導性PHにおいて代償的血管新生を司っており、新規治療標的として期待される結果が得られた。

この現象をより生理的なPHモデルで検証すべく、浸透率の極めて高い家族性PAH家系のBMPR2ミスセンス変異(p.Tyr247X)を導入した新規PAHモデルマウス(Bmpr2-KI)の解析を行った。Bmpr2-KIマウスは有意な圧の上昇は示さず、臨床的観点からはPHには至っていなかったが、病理学的評価ではPHに特徴的な肺動脈中膜・平滑筋の増生を認め、PHの前病変の可能性が考えられた。そこで我々は既に低酸素誘導性PHでPHの代償に必要と判明したPgc1αを、Bmpr2-KIマウスの内皮で特異的にノックアウトさせる試みを行った。すると通常大気下で右室圧は有意に上昇し、肺動脈平滑筋のみならず内皮細胞も異常増殖を呈し、最重症病変でありplexiform lesion様の変化も見られた。この2つの遺伝子変異操作により、より生理的な遺伝性PHモデルの作成に成功し、今後はそのメカニズムを解明すべく、シングルセルRNA解析や三次元解析を行う予定である。またヒト肺組織採取に関する倫理申請も承認を得たため、その解析も進めていく予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

通常大気下でPHを引き起こし、病理学的評価でも重症病変を再現している遺伝性PHモデルマウスの作成に成功し、過去にはない生理的な動物モデルの作成に成功したため。
またヒトPH肺検体採取に関する当院の倫理申請を行い、倫理委員会により承認されたため。

今後の研究の推進方策

肺内皮特異的PGC-1αノックアウトBmpr2-KIマウスを用いて、内皮細胞・平滑筋細胞の異常増殖のメカニズムを解明すべく、シングルセルRNA解析や三次元可視化システムを用いた網羅的解析を行う予定である。またヒトPH肺組織の採取を推し進め、新規PHモデルマウスで得られた知見についての検証を行う予定である。

次年度使用額が生じた理由

次年度に必要なシングルセルRNA解析の費用確保のため

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (4件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Cost-Effectiveness of Management for Hospitalized Patients2022

    • 著者名/発表者名
      Nakayama Atsuko、Kodera Satoshi、Morita Hiroyuki、Fujiwara Takayuki、Takeda Norifumi、Komuro Issei
    • 雑誌名

      International Heart Journal

      巻: 63 ページ: 264~270

    • DOI

      10.1536/ihj.21-451

  • [雑誌論文] Three-Dimensional Visualization of Hypoxia-Induced Pulmonary Vascular Remodeling in Mice2021

    • 著者名/発表者名
      Fujiwara Takayuki
    • 雑誌名

      Circulation

      巻: 144 ページ: 1452~1455

    • DOI

      10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056219

  • [雑誌論文] An Autopsy Case of Pulmonary Veno-Occlusive Disease Complicated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Severe Pulmonary Hypertension2021

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Takaaki、Hirose Kimihiko、Tabei Fumiko、Sugishita Yasuyuki、Oka Teruaki、Ishii Satoshi、Fujiwara Takayuki、Takeda Norifumi、Komuro Issei、Itoh Nobuhiko
    • 雑誌名

      International Heart Journal

      巻: 62 ページ: 1186~1190

    • DOI

      10.1536/ihj.21-133

  • [雑誌論文] Late-onset right ventricular failure after continuous-flow left ventricular assist device implantation: case presentation and review of the literature2021

    • 著者名/発表者名
      Hatano Masaru、Jimba Takahiro、Fujiwara Takayuki、Tsuji Masaki、Bujo Chie、Ishida Junichi、Amiya Eisuke、Kinoshita Osamu、Ono Minoru
    • 雑誌名

      Journal of Cardiology

      巻: 21 ページ: 364-6

    • DOI

      10.1016/j.jjcc.2021.12.009

  • [学会発表] PGC-1a mediated angiogenesis ameliorates pulmonary hypertension in mice2022

    • 著者名/発表者名
      Takayuki Fujiwara
    • 学会等名
      第86回日本循環器学会学術集会
  • [学会発表] PGC-1a mediated angiogenesis ameliorates pulmonary hypertension in mice2021

    • 著者名/発表者名
      Takayuki Fujiwara
    • 学会等名
      第5回日本循環器学会基礎研究フォーラム
  • [学会発表] Investigation of the mechanism of microvessel remodeling in pulmonary hypertension using spatiotemporal multi-scale imaging system2021

    • 著者名/発表者名
      Takayuki Fujiwara
    • 学会等名
      第5回日本循環器学会基礎研究フォーラム
  • [学会発表] 新たな三次元病理病態解析が解き明かす肺高血圧症における微小血管リモデリングの意義とその治療応用2021

    • 著者名/発表者名
      藤原 隆行
    • 学会等名
      第50回日本心脈管作動物質学会

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公開日: 2022-12-28  

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