COPDにおける鉄代謝に着目した新たな治療法の確立

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K16133
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 佐藤 正道 山形大学, 医学部, 助教 (90613050)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 慢性閉塞性肺疾患 / 鉄代謝 / ヘム蛋白合成 / ALAS-1

研究実績の概要

組織における鉄欠乏環境は、酸化ストレス応答に関与するヘム蛋白の合成が低下することから『細胞内鉄欠乏によるヘム蛋白合成低下が喫煙曝露への炎症応答を増悪させる』と仮説を立てた。本研究ではヘム合成蛋白（Aminolevulinic acid synthase（ALAS）-1）をターゲットとして、ヘム蛋白低下状態における肺細胞への喫煙曝露の影響を検証し、ヘム代謝に着目した新規治療法への可能性を検討することを目的とした。
肺胞上皮細胞株をALAS-1阻害薬により処理した後にJC-1染色を行ったところ、ミトコンドリア膜電位が上昇し、ミトコンドリア内のヘム合成阻害が起こっていることが示された。同細胞をALAS-1阻害薬で前処置し、タバコ抽出液で刺激したところ細胞のアポトーシス増強は認めなかった。　ALAS-1ノックアウトマウスの表現型を確認したところ、貧血や鉄欠乏は認めなかった。同マウスに対し長期間喫煙曝露を行ったが、肺気腫の程度は対照群と比較して差異を認めなかった。
最終年度において、マウスに対し強制的にヘム蛋白を発現させることで、生体にどのような変化が起こるかを検討した。アミノレブリンサン（ヘムタンパクの前駆物質）をマウスに投与したところ、肺組織中のHeme Oxygenase 1やミトコンドリア分裂を促進するGTP 結合タンパク質 dynamin-related protein 1 (Drp1)はタンパクレベルで増加していることが明らかにされた。
これらの結果から、ヘム合成蛋白であるALAS-1はヘム合成や分解、ミトコンドリア分裂に関与する因子への影響を有していることが示されたが、我々が主目的とした喫煙曝露による肺気腫の形成や、その過程にあると考えられる肺細胞のアポトーシスに対する影響を示すことができなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Participant Selection from the General Japanese Population for Pulmonary Function Tests Using a Questionnaire on Symptoms and Smoking Habits During Annual Health Checkups: The Yamagata-Takahata Study. (2024)
  • 著者名/発表者名: Inoue S, Shibata Y, Miyazaki O, Hanawa T, Minegishi Y, Murano H, Sato K, Kobayashi M, Sato M, Nemoto T, Nishiwaki M, Igarashi A, Ichikawa K, Watanabe T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 63 ページ: 1053-1059
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1807-23.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secretoglobin 3A2 suppresses cigarette smoke-induced pulmonary emphysema. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kurotani R, Ono S, Miyano Y, Nakayama S, Liu H, Aibara D, Sakahara S, Sato M, Sato K, Inoue S, Shibata Y, Lee MP, Abe H, Kimura S.
  • 雑誌名: Journal of Int J Biochem Cell Biol. 巻: 157 ページ: 106390
  • DOI: 10.1016/j.biocel.2023.106390.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of lifestyle on the mortality associated with respiratory diseases in the general population. (2023)
  • 著者名/発表者名: Murano H, Inoue S, Sato K, Sato M, Igarashi A, Fujimoto S, Iseki K, Moriyama T, Shibagaki Y, Kasahara M, Narita I, Yamagata K, Tsuruya K, Kondo M, Asahi K, Watanabe T, Konta T, and Watanabe M.
  • 雑誌名: Scientific Reports. 巻: 13 ページ: 8272
  • DOI: 10.1038/s41598-023-34929-8.
  • 査読あり
• [学会発表] COPD患者におけるMCHC値と臨床経過についての検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 峯岸幸博、佐藤建人、花輪翁有、宮崎収、邨野浩義、小林真紀、佐藤正道、根本貴子、佐藤千紗、西脇道子、五十嵐朗、井上純人、渡辺昌文
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会