| 研究実績の概要 |
肺胞微石症は、肺胞上皮のNpt2bナトリウムリン酸共輸送体の欠損により、肺胞内にリン酸塩が蓄積し、微石が形成される常染色体劣性肺疾患である。肺胞微石症患者肺のシングルセルRNA-seq解析では、肺胞単球に破骨細胞関連遺伝子の発現の上昇が認められた。肺胞微石症患者肺及び肺胞微石症モデルマウス肺の免疫染色では微石を取り囲むように破骨細胞様多核巨細胞が存在することが明らかになった。微石は純粋なリン酸カルシウムの結晶ではなく肺内のサーファクタント蛋白質の他、骨の構成や破骨細胞の分化に関わるオステオポンチンなどを含む400種類以上の蛋白質から構成され骨のような海綿構造をとっていることから、微石に対する宿主応答において破骨細胞様細胞が果たす役割を明らかとすることを目的とした。微石のクリアランスの機序を調べる中で、Npt2bがPit1, Pit2などの代替リン酸トランスポーター活性を通じて肺のリン酸ホメオスタシスを調節すること、微石がRANKL依存性に破骨細胞様細胞の分化と活性化を誘導すること、高リン酸食がOPGの発現を通じRANKLを介した破骨細胞様細胞への分化を抑制し微石のクリアランスを減少させることが明らかになった。
本研究では肺胞微石症における破骨細胞様細胞の解析を通じて、肺における破骨細胞様多核巨細胞の分化の機序や機能、さらに肺胞微石症の病態や微石のクリアランスへの影響を解明した。これらの研究結果は破骨細胞様多核巨細胞の機能に基づいた肺胞微石症の新たな治療開発の糸口となると考えられる。また珪肺やアスベスト肺、サルコイドーシス肺病変などでも多核巨細胞は報告されておりそれらの呼吸器疾患の病態の解明や治療法の開発にも応用できる可能性も期待できる。
|
