2022 年度研究成果報告書

腎臓の老化におけるp53とオートファジーの協調的なDNA損傷応答機構の解明

研究課題

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研究課題/領域番号	21K16163
研究種目	若手研究
配分区分	基金
審査区分	小区分53040:腎臓内科学関連
研究機関	大阪大学
研究代表者	山本毅士大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任助教(常勤) (20756994)
研究期間 (年度)	2021-04-01 – 2023-03-31
キーワード	p53 / オートファジー / DNA損傷 / がん / 腎障害
研究成果の概要	高齢癌患者における腎障害の頻度は高く、腎障害が起こると予後は悪化する。今回、p53の加齢腎への影響を検討した。2年齢の近位尿細管特異的p53欠損マウスは腎組織学的な異常は認めなかった一方、DNA修復異常による損傷DNA増加とともにオートファジー亢進を認めた。2年齢の近位尿細管特異的p53・Atg5欠損マウスでは尿細管細胞老化進行、SASP因子亢進、炎症細胞の著明な集簇を認めた。細胞老化やp53欠損により生じた細胞質への損傷DNA蓄積をオートファジーが処理することによりSASP因子を抑制していることが判明した。p53とオートファジーはSASP因子を協調的に抑制することによって腎老化を抑制する。
自由記述の分野	腎臓内科学
研究成果の学術的意義や社会的意義	高齢腎において、p53は損傷DNAの修復、一方で、オートファジーは細胞質に漏出した損傷DNA（CCFs）の除去を介して、協調的にcGAS-STING-SASP経路の抑制、腎炎症（3次リンパ組織TLT形成）の抑制に働くことが明らかとなった。p53が変異している高齢担癌患者において、腎障害の発症・進展を抑制するために、オートファジー活性を適切に維持する必要がある。