トロンボモジュリンによる進行期の糖尿病性腎症の抑制

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K16185
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 竹下 敦郎 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (10830490)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: ヒト組換えトロンボモジュリン / 糖尿病性腎臓病 / 腎線維症 / 肺線維症 / 細菌由来ペプチド

研究実績の概要

ヒト組換えトロンボモジュリン（rhTM）は抗凝固薬として臨床使用されており、本邦では播種性血管内凝固症候群の治療薬として認可されているが、近年はその抗アポトーシス作用、抗炎症作用が注目されている。我々は以前、rhTMが腎ポドサイト特異的ヒトTGFβ１過剰発現マウス（腎線維症モデル）に対して腎保護作用を有することを報告した。本研究の目的は、糖尿病性腎臓病（DKD）に対するトロンボモジュリン(TM)の腎保護作用を評価し、関連する機序を明らかにするものである。
まず、ストレプトゾトシン（STZ）誘発糖尿病に対するrhTMの影響を評価した。rhTMは膵β細胞に対する抗アポトーシス作用および、膵への抗炎症作用を通じてSTZによる耐糖能低下を抑制し、糖尿病の病態を改善する可能性が示された。次にDKDモデルマウスの作成のため、同腎線維症マウスに対してSTZにより糖尿病を誘導した。STZを投与された腎線維症マウスは、STZを投与しない腎線維症マウスと比較して、より高度な腎線維化および腎機能低下を認めることを報告した。
次に、TMの活性に影響を与える因子について検討を行った。血管内皮細胞株HUVECを用いた実験において、細菌由来ペプチドcorisinがTM活性を低下させ、組織因子活性を上昇させることが明らかとなった。今後は作成したDKDモデルマウスを用い、TMがDKDの病態に与える影響とその機序について、細菌由来ペプチドが有するTM活性低下作用および凝固系活性化作用との関連も合わせて検討を進めたい。

研究成果

• [雑誌論文] Role of microbiota-derived corisin in coagulation activation during SARS-CoV-2 infection (2024)
  • 著者名/発表者名: Tsuruga Tatsuki、Fujimoto Hajime、Yasuma Taro、D’Alessandro-Gabazza Corina N.、Toda Masaaki、Ito Toshiyuki、Tomaru Atsushi、Saiki Haruko、Okano Tomohito、Alhawsawi Manal A.B.、Takeshita Atsuro、Nishihama Kota、Takei Reoto、Kondoh Yasuhiro、Cann Isaac、Gabazza Esteban C.、Kobayashi Tetsu
  • 雑誌名: Journal of Thrombosis and Haemostasis 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jtha.2024.02.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of a Microbiota-Derived Peptide Ameliorates Established Acute Lung Injury (2023)
  • 著者名/発表者名: Fridman D'Alessandro Valeria、D'Alessandro-Gabazza Corina N.、Yasuma Taro、Toda Masaaki、Takeshita Atsuro、Tomaru Atsushi、Tharavecharak Suphachai、Lasisi Isaiah O.、Hess Rebecca Y.、Nishihama Kota、Fujimoto Hajime、Kobayashi Tetsu、Cann Isaac、Gabazza Esteban C.
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 193 ページ: 740～754
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2023.03.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Rapidly progressive kidney fibrosis in podocyte specific human TGF-β1 transgenic mice with diabetes (2024)
  • 著者名/発表者名: Atsuro Takeshita, Taro Yasuma, Suphachai Tharavecharak, Valeria D’Alesandro Fridman, Maya Kato, Chisa Inoue, Yuko Okano, Kota Nishihama, Masaaki Toda, Corina N. D'Allesandro-Gabazza, Yutaka Yano2, Esteban C. Gabazza
  • 学会等名: 第52回日本免疫学会
• [学会発表] TGFβ1過剰発現マウスは糖尿病誘発により腎線維化が 急速に進行する (2023)
  • 著者名/発表者名: 井上 知紗，安間 太郎，竹下 敦郎，岡野 優子，西濵 康太， ガバザ コリーナ，戸田 雅昭，上村 明，鈴木 俊成，矢野 裕， ガバザ エステバン
  • 学会等名: 第67回日本糖尿病学術集会総会
• [学会発表] 細菌由来ペプチドcorisinがポドサイト，尿細管上皮およ び血管内皮細胞の細胞死を誘導する (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡野 優子，井上 知紗，バレリア フリードマン，竹下 敦郎， 西濵 康太，安間 太郎，コリーナ ガバザ，戸田 雅昭， エステバン ガバザ，矢野 裕
  • 学会等名: 第67回日本糖尿病学術集会総会
• [学会発表] TGFβ1過剰発現糖尿病マウスにおけるインスリン抵抗 性の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 安間 太郎，井上 知紗，岡野 優子，ガバザ コリーナ， 竹下 敦郎，西濵 康太，フリードマン バレリア，上村 明， 鈴木 俊成，戸田 雅昭，矢野 裕，ガバザ エステバン
  • 学会等名: 第67回日本糖尿病学術集会総会
• [備考] 細菌叢由来ペプチドが炎症と凝固を促進しCOVID-19に関連する急性肺障害を悪化させる
  • URL: https://www.mie-u.ac.jp/R-navi/release/cat680/post-78.html