腎糸球体でのナトリウム利尿ペプチド受容体とp38 MAPKの関連性

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K16188
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 山田 博之 京都大学, 医学研究科, 助教 (70713650)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: ポドサイト / 内皮障害 / p38 MAPK

研究実績の概要

腎臓は、体内で産生された老廃物を尿に捨てる臓器として知られている。腎臓の中で、尿の元となる原尿を作成しているのは糸球体であり、その糸球体の構成細胞である糸球体足細胞（ポドサイト）が、人体に必要不可欠なタンパク質の最終濾過障壁として働いている。そのため、ポドサイトが障害を受けると、タンパク質は尿へと漏れて、それが尿タンパクとして顕在化し、さらにポドサイト障害が進行すると慢性腎不全へと導いていく。
そこで、筆者たちはポドサイト障害に関連する因子としてp38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK)に着目した。p38 MAPKは、炎症性サイトカインや、紫外線照射などの環境ストレスによって活性化されるセリン/スレオニンキナーゼの一種として知られている。実際、ヒトのポドサイトでも、p38 MAPKが発現していることは確認されている。
加えて本研究では、心不全の治療薬として使用されているナトリウム利尿ペプチドの受容体であるグアニリルシクラーゼーAノックアウトマウスと、p38 MAPKノックアウトマウスを交配させて、アルドステロン負荷の腎障害を惹起させると、ポドサイト障害だけでなく糸球体内での内皮細胞障害も起こすことが確認された。
この障害により、内皮細胞とポドサイト間での障害機構がより明らかになる可能性があり、今後培養系でのp38 MAPK ノックアウトポドサイトを樹立し、共培養や薬剤投与などを行うことでさらに検討を進める予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ノックアウト細胞株の樹立など問題なく遂行できており、概ね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

当初の実験計画どおりの研究を行う予定である。

次年度使用額が生じた理由

新型コロナウィルス感染症などにより、学会発表がオンライン発表となったため、旅費などの使用が不要になったことが主因と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Optimal Evidence Grading of Simultaneous Use of Hypertonic Saline and Furosemide for Fluid Overload. (2022)
  • 著者名/発表者名: Naoki Kitajima, Hiroyuki Yamada, Takuma Minami, Shigeru Ohtsuru
  • 雑誌名: Critical Care Medicine 巻: 50 ページ: 405-406
  • DOI: 10.1097/CCM.0000000000005419
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intestinal Bacterial Translocation Contributes to Diabetic Kidney Disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hoang Linh, Yasunori Iwata, Yusuke Nakade, Megumi Oshima,Shiori Yoneda-Nakagawa, Hisayuki Ogura, Koichi Sato, Taichiro Minami, Shinji Kitajima, Tadashi Toyama,Yuta Yamamura, Taro Miyakawa, Akinori Hara, Miho Shimizu, Kengo Furuichi, Norihiko Sakai, Hiroyuki Yamada, Katsuhiko Asanuma, Kouji Matsushima, Takashi Wada
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 9 ページ: ASN 202160843
  • DOI: 10.1681/ASN.2021060843
  • 査読あり
• [雑誌論文] Global Perspectives in Acute Kidney Injury: Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Yamada , Motoko Yanagita
  • 雑誌名: Kidney360 巻: 5 ページ: KID.0007892021
  • DOI: 10.34067/KID.0007892021
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集 腎疾患-エキスパートへの質問で学ぶ診療のキホンと最新情報 利尿薬やその他の新薬の有効性と注意すべき副作用 心不全やAKIにANP(心房性ナトリウム利尿ペプチド)を投与すべきか否か? またその効果はあるのか? について教えてください (2021)
  • 著者名/発表者名: 山田 博之、横井 秀基
  • 雑誌名: medicina 巻: 58 ページ: 1636～1640
  • DOI: 10.11477/mf.1402227821
• [雑誌論文] 【腎疾患治療薬update】(第5章)期待される薬剤 急性腎障害の予防 低用量カルペリチド(心房性ナトリウム利尿ペプチド:ANP) (2021)
  • 著者名/発表者名: 山田博之
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 91 ページ: 765-768
• [雑誌論文] Suppressor of cytokine signalling 3 (SOCS3) expressed in podocytes attenuates glomerulonephritis and suppresses autoantibody production in an imiquimod-induced lupus model (2021)
  • 著者名/発表者名: Masashi Fukuta, Kotaro Suzuk , Shotaro Kojima, Yoko Yab , Kazumasa Suzuki, Kazuma Iida, Hiroyuki Yamada, Shinichi Makino, Arifumi Iwata, Shigeru Tanaka, Taro Iwamoto, Akira Suto, Daiki Nakagom , Hidefumi Wakashin, Yuko Maezawa, Yoshiro Maezawa, Minoru Takemoto, Katsuhiko Asanuma, Hiroshi Nakajima
  • 雑誌名: Lupus Science & Medicine 巻: 8 ページ: e000426
  • DOI: 10.1136/lupus-2020-000426
  • 査読あり
• [学会発表] ポドサイトにおけるp38MAPKの欠失はポドサイト特異的GC-Aノックアウトマウスの腎障害を増悪させる (2021)
  • 著者名/発表者名: 杉岡 清香
  • 学会等名: 日本腎臓学会
• [学会発表] 未踏の頂き AKIへの挑戦 ICUにおけるケアバンドル (2021)
  • 著者名/発表者名: 山田博之
  • 学会等名: 日本腎臓学会
  • 招待講演
• [学会発表] Membrane-Associated Guanylate Kinase Inverted 2は、腎糸球体ポドサイトのスリット膜構造維持に必須である (2021)
  • 著者名/発表者名: 山田博之
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 招待講演