皮膚の時空間的再構築の理解

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K16210
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 石田 雄大 京都大学, 医学研究科, 助教 (70890622)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: クローン進化

研究実績の概要

慢性炎症性皮膚疾患であるアトピー性皮膚炎・乾癬患者の表皮ケラチノサイトのクローン進化を正常皮膚と比較することを目的とした。微小サンプル、レーザーマイクロダイセクション、単細胞由来コロニーの3つの方法で表皮ケラチノサイトの体細胞変異を解析した。
微小サンプル、レーザーマイクロダイセクションの解析では、正常皮膚ではケラチノサイトのクローンは皮膚の幅に換算して50um以下であり、最小のものは10um以下であった。したがって自己複製できる表皮ケラチノサイトが単一の細胞として存在していることが示唆された。一方、炎症性皮膚疾患では皮膚の幅に換算して100umを占めるクローンが多発しており、慢性炎症性皮膚疾患において表皮ケラチノサイトのクローン拡大が進んでいることが示された。正常皮膚・皮膚有棘細胞がんで報告のあるドライバー変異の陽性選択が検出された。アトピー性皮膚炎におけるクローン拡大はドライバー変異を伴っていない一方、乾癬はドライバー変異の頻度が高かった。慢性炎症性皮膚疾患の存在が表皮ケラチノサイトの選択を変容させていることが示唆された。
単細胞由来コロニーの解析で、慢性的な日光暴露のない正常皮膚では加齢に伴い一定速度(エクソームで0.21変異/年、全ゲノムで18変異/年)で変異が蓄積することを決定した。日光暴露した正常皮膚・一部の炎症性皮膚疾患では年齢に不相応な高い変異数を示した。それらはほとんどが紫外線由来の変異シグネチャーの蓄積で説明された。炎症性皮膚疾患由来のコロニーの大半は、正常皮膚と同程度の変異数を示した。
慢性炎症性皮膚疾患が皮膚ケラチノサイトのクローン拡大を促進し、特に乾癬ではがんドライバーを有するクローン拡大を促進していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Emergence of multiple revertant keratinocyte clones in a patient with <scp>KID</scp> syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishida Y.、Murata T.、Kakiuchi N.、Ogawa S.、Kabashima K.
  • 雑誌名: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 巻: 38 ページ: e285-e287
  • DOI: 10.1111/jdv.19595
• [雑誌論文] Activation of the pentose phosphate pathway in macrophages is crucial for granuloma formation in sarcoidosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamizo Satoshi、Sugiura Yuki、Ishida Yoshihiro、Ueki Yoko、Yonekura Satoru、Tanizaki Hideaki、Date Hiroshi、Yoshizawa Akihiko、Murata Teruasa、Minatoya Kenji、Katagiri Mikako、Nomura Seitaro、Komuro Issei、Ogawa Seishi、Nakajima Saeko、Kambe Naotomo、Egawa Gyohei、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 133 ページ: e171088
  • DOI: 10.1172/jci171088
• [雑誌論文] Molecular Characterization of Aged Human Eccrine Sweat Gland Cells Using Single-Cell Transcriptomic Analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Tie Duerna、Ishida Yoshihiro、Nakajima Saeko、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: In press ページ: In press
  • DOI: 10.1016/j.jid.2023.11.013
• [雑誌論文] CYP4F22 p.V215D is a novel variant causative for lamellar ichthyosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishida Yoshihiro、Saeki Kazuko、Ueda Marina、Lee‐Okada Hyeon‐Cheol、Doi Hiromi、Kambe Naotomo、Nakajima Saeko、Yokomizo Takehiko、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 巻: NA ページ: NA
  • DOI: 10.1111/jdv.19680
• [雑誌論文] Cutaneous Adnexal Adenocarcinoma: Genomic Analysis and Successful HER2-targeted Therapy of Metastatic Disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirano-Lotman Yui、Ishida Yoshihiro、Endo Yuichiro、Ogawa Seishi、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Acta Dermato-Venereologica 巻: 103 ページ: adv9399～adv9399
  • DOI: 10.2340/actadv.v103.9399