リソソーム代謝経路が規定する白血病幹細胞の未分化性維持機構の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K16264
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 倉吉 健太 金沢大学, がん進展制御研究所, 博士研究員 (00802901)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 代謝

研究実績の概要

急性骨髄性白血病（AML）は異常増殖と分化不全を特徴とする悪性腫瘍であり、白血病幹細胞が存在することが知られている。白血病幹細胞は抗がん剤に対して耐性を示すため、白血病幹細胞の未分化維持機構の解明は有効な治療薬の開発に向けて重要な課題である。我々はリソソーム-鉄経路はがん遺伝子の発現を制御することで未分化維持に寄与することを明らかにした。そこで、本研究では①リソソーム-鉄経路によるがん遺伝子の発現制御機構の特定を進めるとともに、②鉄結合タンパク質を対象に未分化維持因子を探索することで、リソソーム-鉄経路による未分化維持機構の詳細な解析を進めた。
実験①：今年度はスーパーエンハンサーの解析を行い、リソソーム-鉄経路によるがん遺伝子の発現制御機構を探索した。その結果、リソソームは鉄依存的にスーパーエンハンサーを制御することが判明した。スーパーエンハンサー中には、がん遺伝子の近傍に存在するものがあり、それを構成する複数のエンハンサーはがん遺伝子の発現制御および未分化維持に寄与することも判明した。
実験②：本年度は増殖に必須な鉄結合タンパク質の中から未分化維持に寄与する遺伝子を探索した。その結果、未分化維持に寄与する鉄結合タンパク質を特定できた。また、同様の経路分子も未分化維持に寄与することが判明した。さらに、その遺伝子はリソソームの場合と同様に、がん遺伝子の発現に寄与するエンハンサ―の制御に寄与することも判明した。従って、リソソーム-鉄経路による未分化維持機構を解明に向けて有用な知見を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Therapeutic advantage of targeting lysosomal membrane integrity supported by lysophagy in malignant glioma (2022)
  • 著者名/発表者名: Yongwei Jing , Masahiko Kobayashi , Ha Thi Vu , Atsuko Kasahara , Xi Chen , Loc Thi Pham 1, Kenta Kurayoshi , Yuko Tadokoro , Masaya Ueno , Tomoki Todo , Mitsutoshi Nakada , Atsushi Hirao
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 113 ページ: 2716-2726
  • DOI: 10.1111/cas.15451.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RHEB is a potential therapeutic target in T cell acute lymphoblastic leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Loc Thi Pham , Hui Peng , Masaya Ueno , Susumu Kohno , Atuso Kasada , Kazuyoshi Hosomichi , Takehiro Sato , Kenta Kurayoshi , Masahiko Kobayashi , Yuko Tadokoro , Atsuko Kasahara , Mahmoud I Shoulkamy , Bo Xiao , Paul F Worley , Chiaki Takahashi , Atsushi Tajima , Atsushi Hirao
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun . 巻: 621 ページ: 74-79
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.06.089.
  • 査読あり / 国際共著