| 研究課題/領域番号 |
21K16300
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
夏本 文輝 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20837653)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 全身性エリテマトーデス / 患者由来iPS細胞 / ウイルスセンサー / ゲノム編集 / eQTL / IFN |
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| 研究実績の概要 |
全身性エリテマトーデス (systemic lupus erythematosus; SLE) は多彩な臓器障害を示す自己免疫疾患であり、免疫学的な異常として形質細胞様樹状細胞 (plasmacytoid dendritic cell; pDC) によるI型interferon (IFN) 産生亢進とB細胞による自己抗体産生が特徴である。ゲノムワイド関連解析などによりこれらの免疫細胞に遺伝的背景に基づく異常が存在することが示唆されている。
筆者らは環境の影響が少なく、無限のソースとなりうる患者由来iPS細胞やゲノム編集 (CRISPR/Cas9) 技術と、患者由来免疫細胞のOmics解析により、SLEの病態に関連する新規遺伝子やrare variantsの候補を特定した。また多数の自己免疫疾患患者及び健常人の全ゲノム解析、トランスクリプトーム解析、expression Quantitative Trait Locus (eQTL) 解析を行い、eQTLの影響を受ける新規SLE関連遺伝子群も特定した。本研究は、I型IFN産生に関連する細胞内ウイルスセンサーに注目し、樹状細胞や単球におけるSLEの新規治療ターゲットの同定を目的としている。
これまでにSLEと健常者の全ゲノム解析の比較により、SLEのGene X (ウイルスセンサーに関連する)上に有意にrare variantsが集積することを発見した。Gene X variantsのヒト単球 (THP1) cell lineにおけるSTINGへの影響を検討するためにGene X Wild type/variantsを挿入したレンチウイルスベクターを作成した。またeQTL解析により単球における高発現はSLEのリスクであることが判明していたGene YもSTINGの発現に関連することが判明したためレンチウイルスベクターを作成した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
COVID 19の流行により年度の前半は臨床業務の増加などにより研究に割ける時間が減少したため。
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| 今後の研究の推進方策 |
COVID 19感染の収束が見られ、臨床業務の軽減が期待される。今後はすでに作成したウイルスベクターをCell lineに導入し、STINGに関連するpathwayを中心に、遺伝子・蛋白発現の解析を詳細に行う予定である。またcell lineにおけるKO株の作成やiPS細胞でのvariantsのゲノム編集などを行うことにより、薬剤スクリーニングを通じた樹状細胞や単球におけるSLEの新規治療ターゲットの同定を試みる予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
年度の前半にCOVID 19の流行により臨床業務が増加し、研究に割ける時間が減少した。現在は流行収束の兆候が見られ、研究に割ける時間が増えることに期待したい。
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