制御性T細胞を標的とした新規炎症性皮膚疾患治療法の開発

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K16307
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 外山 扇雅 順天堂大学, 大学院医学研究科, 博士研究員 (50805893)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2026-03-31
• キーワード: 制御性T細胞 / 皮膚バリア / IL-33 / アラーミン / ドライスキン / アトピー性皮膚炎

研究実績の概要

身体全体を覆う皮膚には、水分保持や有害な微生物などの異物の侵入を防ぐ「バリア機能」があり、身体の恒常性維持に重要な役割を担っている。皮膚の水分量が低下するとドライスキンとなり、皮膚バリア機能が低下してアトピー性皮膚炎（AD）や乾癬といった皮膚炎発症に繋がる。
一方、制御性T細胞（Treg）は免疫応答を負に制御する機能を持ち、自己免疫疾患や炎症性疾患、アレルギー疾患等を引き起こす過剰な免疫応答を抑制する役割を担っている。Tregの欠損や変異によって引き起こされるIPEX症候群では、しばしば重度の皮膚炎が認められることから、Tregが皮膚の恒常性維持に関与していることが示唆されている。しかしながら、その詳細なメカニズム及びTregと皮膚バリアとの関係性は不明である。
そこで本研究は、ADを代表とする炎症性皮膚疾患の新規治療法及び予防法の開発を目指し、皮膚バリア破綻におけるTregの役割を解明することを目的として、皮膚バリア破綻モデルマウスの解析を行った。
その結果、皮膚バリア破壊によってTregが真皮内に浸潤し、抑制性サイトカインを産生していることを見出した。また、Tregの浸潤には表皮角化細胞から放出されるIL-33が直接関与していることを発見した。
以上の結果から、Tregは免疫抑制機能によって皮膚の恒常性の維持に寄与することを明らかになった。皮膚恒常性の解明はADを代表とする炎症性皮膚疾患の新規治療法及び予防法の開発に繋がる。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

これまでにTregが皮膚バリア破壊によってTregが真皮に浸潤することや、Tregの新規遊走因子としてIL-33を同定し、International Journal of Molecular Sciences誌に成果を発表したことから、当初の計画以上に進展していると考えている。

今後の研究の推進方策

今後は、皮膚バリア破壊モデルにコナヒョウヒダニ虫体含有軟膏を塗布するADモデルマウスを使用し、Tregの動態の検証及びTregを標的とした治療方法の開発を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Peripheral endomorphins drive mechanical alloknesis under the enzymatic control of CD26/DPPIV (2022)
  • 著者名/発表者名: Komiya Eriko、Tominaga Mitsutoshi、Hatano Ryo、Kamikubo Yuji、Toyama Sumika、Sakairi Hakushun、Honda Kotaro、Itoh Takumi、Kamata Yayoi、Tsurumachi Munehiro、Kishi Ryoma、Ohnuma Kei、Sakurai Takashi、Morimoto Chikao、Takamori Kenji
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 149 ページ: 1085～1096
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.08.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulatory T Cells Exhibit Interleukin-33-Dependent Migratory Behavior during Skin Barrier Disruption (2021)
  • 著者名/発表者名: Toyama Sumika、Moniaga Catharina Sagita、Nakae Susumu、Kurosawa Masaru、Ogawa Hideoki、Tominaga Mitsutoshi、Takamori Kenji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 7443～7443
  • DOI: 10.3390/ijms22147443
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel In Vitro Assay Using Human iPSC-Derived Sensory Neurons to Evaluate the Effects of External Chemicals on Neuronal Morphology: Possible Implications in the Prediction of Abnormal Skin Sensation (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoh Masahiko、Suzuki Tamie、Sakurai Tetsuhito、Toyama Sumika、Kamata Yayoi、Kondo Shinya、Suga Yasushi、Tominaga Mitsutoshi、Takamori Kenji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 10525～10525
  • DOI: 10.3390/ijms221910525
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Connections between Immune-Derived Mediators and Sensory Nerves for Itch Sensation (2021)
  • 著者名/発表者名: Toyama Sumika、Tominaga Mitsutoshi、Takamori Kenji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 12365～12365
  • DOI: 10.3390/ijms222212365
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] CD26/DPPIV regulates mechanical alloknesis at the periphery. (2021)
  • 著者名/発表者名: Komiya Y, Tominaga M, Hatano R, Itoh T, Honda K, Toyama S, Kamata Y, Otsuka H, Ohnuma K, Morimoto C, Takamori K.
  • 学会等名: 11th World Congress on Itch (WCI)
  • 国際学会
• [学会発表] ヒトiPS細胞からの末梢感覚神経の誘導法 (2021)
  • 著者名/発表者名: 外山扇雅、梅原芳恵、冨永光俊、髙森建二
  • 学会等名: 第29回国際痒みシンポジウム
• [学会発表] CD26/ dipeptidyl-peptidase IVは機械的かゆみの調節因子である (2021)
  • 著者名/発表者名: 古宮栄利子、冨永光俊、波多野良、外山扇雅、伊藤匠、鎌田弥生、本田耕太郎、大沼圭、森本幾夫、高森建二
  • 学会等名: 第26回日本病態プロテアーゼ学会, ウインク愛知
• [学会発表] 皮膚の内因性老化におけるプロテアーゼとそのインヒビターの発現変動解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鶴町宗大、鎌田弥生、冨永光俊、外山扇雅、須賀康、髙森建二
  • 学会等名: 第85回日本皮膚科学会東京支部学術大会
• [学会発表] Spinal cholecystokinin 2 receptor is involved in induction of alloknesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tominaga M, Honda K, Kusube F, Komiya E, Yokota M, Kurosawa M, Takahashi N, Toyama S, Kamata Y, Fujita M, Zhao QF, Suga Y, Ogawa H, Takamori K.
  • 学会等名: 第46回日本研究皮膚科学会
• [学会発表] The μ-opioid ligand endomorphin preferentially induces alloknesis at the periphery. (2021)
  • 著者名/発表者名: Komiya E, Tominaga M, Hatano R, Itoh T, Honda K, Toyama S, Kamata Y, Otsuka H, Ohnuma K, Morimoto C, Takamori K.
  • 学会等名: 第46回日本研究皮膚科学会
• [学会発表] Relationship between regulatory T cell distribution and interleukin-33 in a mouse model of skin barrier disruption. (2021)
  • 著者名/発表者名: Toyama S, Moniaga CS, Tominaga M, Ogawa H, Takamori K.
  • 学会等名: 第46回日本研究皮膚科学会
• [図書] 新しい診療技術 かゆみに対する最新研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 冨永 光俊, 外山 扇雅, 鎌田 弥生, 高森 建二
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: アレルギーの臨床
• [備考] 防腐剤や大気汚染物質が皮膚の感覚異常を起こす可能性を確認
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/20211209-01.html
• [備考] 触刺激による皮膚でのかゆみの発生と調節メカニズムを解明
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/20210927-01.html
• [備考] 炎症を抑え皮膚の恒常性を維持するメカニズムを解明
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/20210906-01.html