| 研究課題/領域番号 |
21K16322
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| 研究機関 | 長崎大学 |
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研究代表者 |
平山 達朗 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (40836269)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | Candida auris / 腸管 / キャンディン系抗真菌薬 / 薬剤耐性 / FKS1 |
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| 研究実績の概要 |
Candida aurisは、侵襲性カンジダ症の原因菌であり、複数の抗真菌薬に耐性であることが多く、世界的に問題となっている菌である。キャンディン系抗真菌薬で治療されることが多いが、耐性であることも少なくない。他のカンジダ属と比較して皮膚などに定着しやすく、腸管への定着は少ないと考えら得ているが、本研究ではC. aurisがマウスの腸管に定着し、またキャンディン系薬を投与することで薬剤耐性を獲得することを明らかにした。
耐性機序としてFKS1のhot spot 1、hot spot 2に変異を持つ株が複数得られ、その中にはこれまで報告のない変異も含まれていた。これらの変異株は、発育速度やストレス応答などは野生株と変化なく、マウスへの病原性も野生株と変化がないことを確認した。マウスを用いた治療実験では野生株と比較すると、キャンディン系薬に対する治療効果が乏しいことも確認できた。現在、ここまでの成果を英文誌に投稿し受理されており、令和5年度中に発刊される予定である。
さらに、CRISPR-Cas-9を用いて当該遺伝子の導入もしくは修復を行い、薬剤耐性に寄与するかを検証する研究を行った。マウスから分離されたFKS1のhot spot 1、hot spot 2に変異当該遺伝子の変異を導入/修正することでin vitroでの感受性が変化することを確認できた。in vivoでの治療実験を行い、治療効果にも影響が見られるかを確認していく予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
第一の目標である、in vivoで腸管に定着させたC. aurisに抗真菌薬を暴露することで耐性化することが確認できた。またその耐性機序についてこれまで報告のない変異も含め、複数の遺伝子変異と関連があることを確認した。論文も受理されており、概ね順調に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
マウスから分離された株には、アゾール系を使用していないにも関わらず、アゾール系にも耐性となる株が得られている。C. aurisについては臨床的にキャンディン系で治療をした際にアゾール系にも耐性を持つ株が分離されたという報告があり、今回の研究結果も臨床での耐性化と関連している可能性がある。この耐性機序についての解明も進める予定である。
またキャンディン耐性となった株の中には、FKS1に変異を持たない株も得られている。これらの株について耐性機序の解明を進めていく。方法としてはwhole genome sequenceやRNA sequenceを用いた網羅的な遺伝子解析を予定している。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当該年度の研究は既存の物品を用いることが可能だったため次年度使用が発生した。次年度はwhole genome sequenceやRNA sequenceを用いた網羅的な遺伝子解析などの経費がかかる実験を予定しており、これらに充てる予定である。
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