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成人GH分泌不全症（AGHD）では体脂肪量・内臓脂肪増加を認め、高TG血症、脂肪肝・NASHを発症し最終的に肝硬変に至る病態で、臨床的重要課題である。GHの応答ホルモンであるIGF-IもAGHDで同様に低値になるが、IGF-I補充の有効性や機序は不明である。これらを踏まえIGF-IがABCA1(TG合成と密接に関与)発現促進により脂肪肝を抑制するという視点から研究を進めた。細胞内情報伝達系に焦点を当てた検討では肝細胞でIGF-I刺激に伴いABCA1蛋白、ABCA1 mRNA発現が増加した。またヒト肝癌由来細胞株HepG2にてIGF-IはABCA1転写活性を促進し、PI3-K/Akt/FoxO1を介してABCA1発現を制御している可能性が示唆された。またGH分泌不全マウスモデルの検討でIGF-I投与群では肝ABCA1発現が上昇し、HE染色でGH受容体拮抗剤の使用により肝細胞の脂肪化がおこり(GHDに伴う脂肪肝の再現)、これはIGF-I投与群で改善し、細胞内脂質蓄積を減少させた。IGF-I投与群で血清TGが有意に低下を認め、PEG投与で低下したHDLがIGF-I投与で改善した。以上よりIGF-IがABCA1発現を促進し、血清TGが低下し、脂肪肝が改善した可能性が示唆された。さらにFoxO1をリン酸化するchemical compoundの検索として、ABCA1遺伝子を抑制的に制御しているFoxO1をリン酸化することでABCA1発現をupregulateしているという点より、より詳細にFoxO1に関する検討を行った。2-ME2(エストラジオールの代謝産物)が肝細胞においてPI3K/Akt/FoxO1経路を介してABCA1発現をupregulateし、肝細胞の脂質含有量を減少させた。今回IGF-IがAGHDの脂肪肝に対する有効な治療戦略となる可能性を基礎実験を通して証明できた。
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